生命科学
Life science
脑疾病是否真的只发生在大脑中？治疗脑疾病是否只有针对大脑这一个方向？大脑不是孤岛，与全身所有器官一样，大脑依靠血液供养，也通过血液与全身其它器官传递信息。近年来，针对脑疾病的研究越来越关注发生在外周血中的关键事件，希望可以另辟蹊径，为脑疾病提供预警与治疗的新方向。近期，浙江大学医学院附属第一医院章京教授团队联合西湖大学高晓飞团队在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Neurosciences上发表了题为“Evolving Insights into Erythrocytes in Synucleinopathies”的综述。该文深入探讨了红细胞与突触核蛋白病，尤其是帕金森病之间的关联，并展望了针对红细胞药物在未来的新应用前景，为突触核蛋白病药物的研发开辟了新的视角。
突触核蛋白病的核心特征在于α-突触核蛋白（α-syn）在神经元或神经胶质细胞内异常聚集形成路易体。这一疾病谱系广泛，涵盖了帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）等多种典型疾病。因为突触核蛋白病主要影响大脑，所以这一领域的传统研究均围绕脑部病理学展开。但是，近年来人们发现外周血有可能也参与了突触核蛋白病的产生，尤其是血液中富含α-syn的红细胞，成为血液参与该病的一大研究热点。研究发现，在某些条件下，含有病理性α-syn的红细胞产生的细胞外囊泡（EVs）可穿越血脑屏障到达中枢神经系统，也可以到达胃肠道，进而加速α-syn的病理进展。此外，鉴于红细胞无细胞核、高生物相容性和柔韧的细胞膜结构特点，其也被认为是理想的药物递送载体，可能为突触核蛋白病等神经退行性疾病的治疗提供新的可能。
红细胞内富含α-syn，其含量在红细胞成熟过程中逐渐增加。α-syn广泛分布于红细胞的细胞核、细胞质及细胞膜。研究发现，红细胞与其他细胞类型一样，也能够产生EVs。对野生型小鼠注射脂多糖（LPS）的研究揭示，红细胞来源的EVs含有α-syn，这些EVs能够穿越血脑屏障被小胶质细胞摄取，进而引发小胶质细胞内iNOS的表达上调。在PD小鼠模型中，进一步观察到这些含有α-syn的EVs与星形胶质细胞终足共定位，进而干扰星形胶质细胞对谷氨酸的正常处理。此外，红细胞来源的EVs还可以将α-syn转运至胃肠道，随后通过迷走神经途径进一步传递至大脑（图1）。然而，红细胞来源EVs在生理和病理条件下是如何穿越血脑屏障的，仍需进一步研究。
▲图1.含α-syn的红细胞EVs向大脑转运α-syn的潜在机制。红细胞EVs可能通过血液直接将α-syn运送到中枢神经系统（I），它们也可能将α-syn运送到胃肠道，随后通过血液循环传递到中枢神经系统（II）。此外，红细胞EVs也可能将α-syn运输到肠道，之后通过迷走神经将α-syn传递到大脑（III）。
在病程中末期，PD与MSA在临床表现上是有显著差异的。但在疾病的初始阶段，两种疾病的症状非常相似，在临床上很难精确区分PD与MSA。在疾病早期对患者进行确诊，将极大地促进神经保护干预措施的疗效。鉴于血液中α-syn主要储存于红细胞中，其占比高达99%，而血浆中仅占不足1%的特点，众多研究表明红细胞内α-syn水平有可能作为PD或MSA潜在的生物标志物。多项研究结果表明，PD患者红细胞中的总α-syn、α-syn单体以及α-syn聚集体的水平均显著上升，这一发现为红细胞α-syn作为PD生物标志物提供了有力证据。同时，也有研究指出MSA患者红细胞内α-syn寡聚体的含量高于健康对照组，但在MSA与PD患者之间，这一指标并无显著差异。综上所述，红细胞中的α-syn在作为PD或MSA的诊断生物标志物方面展现出了较大潜力。然而，红细胞α-syn水平在区分PD与MSA不够敏感和特异。未来的研究可进一步探索红细胞α-syn的修饰状态及其与疾病进程的关系，以期开发出更加精准、可靠的生物标志物，为PD、MSA等神经退行性疾病的早期诊断与干预提供有力支持。
3.红细胞作为药物递送载体的潜力
红细胞因其无细胞核、高生物相容性和柔韧的细胞膜结构特点，被认为是理想的药物递送载体。此综述详细阐述了如何利用红细胞的天然生物学特性，对红细胞及其来源的EVs进行工程化改造，用以递送治疗性蛋白或药物分子。利用红细胞作为治疗性细胞药物的各种策略已经在探索中。例如，将药物封装到红细胞中，将药物共价偶联到红细胞表面，基因工程改造造血干细胞（HSCs）以产生治疗性红细胞，以及工程化红细胞来源的EVs等方式（见图2）。因为EVs的各种独特特性，特别是能够穿透血脑屏障的能力，使得红细胞或红细胞来源的EVs可能成为治疗突触核蛋白病的新型策略。
▲图2 红细胞工程化改造策略。（A）从成熟红细胞中改造红细胞。策略1：封装法，在低渗条件下创建孔隙使红细胞膜具有通透性，允许小分子或蛋白质进入。然后在高渗条件下重新密封细胞膜。策略2：酶介导法，红细胞上经甘氨酸修饰的膜蛋白可通过分选酶变体连接到经LPETG修饰的蛋白质上，从而使目的蛋白与红细胞膜共价结合。策略3：通过红细胞EVs装载治疗性基因组成分。（B）从造血干细胞（HSC）中改造红细胞。在体外分化过程中，可将编码治疗性蛋白质的基因转导到红系祖细胞中，从而在成熟红细胞中表达这些蛋白质。
总结与展望
突触核蛋白病涉及红细胞中蛋白质和mRNA的明显变化；然而，其潜在的分子机制仍不完全清楚。关于红细胞中不同形式α-syn的积累以及它们对红细胞功能的影响，仍存在疑问。此外，还需要进一步研究以了解红细胞中生物标志物的变化是否反映或促进了突触核蛋白病的病理进展，并探讨红细胞改变与中枢神经系统病理之间的关系。这些与红细胞相关的研究可能有助于从全身角度系统性地理解疾病机制，并促进突触核蛋白病生物标志物的发现。基于红细胞的神经退行性疾病研究为红细胞的功能研究开辟了新领域，也为神经退行性疾病的治疗提供了新的研究方向和策略。期待未来有更多的研究揭示红细胞在其他疾病中的潜在应用，为人类健康带来福音。
通讯作者 章京（前排中间）
（照片提供自浙江大学医学院附属第一医院章京课题组）
浙江大学医学院附属第一医院病理科章京团队，在神经退行性疾病早期诊断生物标志物研究与应用转化领域具有国际领先地位，为该领域的创新与进展做出重要贡献。章京教授团队首创了从体液中捕获脑源性外泌体的技术，并在国际上首次报告了血浆外泌体中的α-syn和tau，以及唾液中α-syn等生物标志物的潜在应用价值，这些突破性发现获得了国际专利。此外，基于周边体液外泌体转运的理论，该团队提出了“红细胞中α-syn在帕金森病发病及进展中具有关键作用”的假说，为神经退行性疾病的机制研究提供了新的视角。目前，章京教授在SCI期刊上发表了超过250篇相关文章，总引用次数高达24388次，h-指数为85，i10-指数为212。章京教授团队秉承着开放包容的理念，常年面向全球诚聘博士后、特聘研究员、特聘副研究员和科研助理，诚邀有志之士加盟。此外，团队每年提供多个博士生和硕士生名额，如有兴趣可通过联系杨老师（rebecca_yang@zju.edu.cn）获得更多信息。
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