慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以不完全可逆性气流受限为特征的慢性炎性反应性疾病，患者除肺脏本身损伤外，局部炎性递质进入血液循环还可引发明显的全身效应，而全身效应可进一步加重 COPD 或诱发多种并发症，其中以心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）尤为突出。约有 1/3 的 COPD 患者死于 CVD[1]。CVD 合并 COPD 对死亡风险的影响如下图所示。
图 1. 心血管疾病、心血管危险因素合并 COPD 对死亡率的影响（箭头和相关值表示每种合并症对 COPD 患者与单纯 COPD 患者死亡风险的影响以及 COPD 对患有每种合并症的患者造成的额外死亡风险）[2]
COPD 的药物治疗可能对 CVD 有益或引起潜在不良效应。既往研究[3]表明，长效 β2 受体激动剂（LABA）可以刺激交感神经兴奋，诱发心律失常和加重心肌缺血，尤其是在合并心衰的患者中。但我国专家共识[4]指出，针对 COPD 的治疗药物 β2 受体激动剂和抗胆碱能药物不增加心血管事件风险。
根据 GOLD 指南[5]，短效 β2 激动剂（SABA）是 COPD 急性加重期（AECOPD）推荐的支气管扩张剂。β2 受体激动剂具有轻微的 β1 受体兴奋作用，兴奋心脏引起心率加快、周围血管扩张、心律变异性抑制、血钾降低，从而诱发心律失常、心力衰竭甚至心脏性猝死等心血管事件[6]。
以色列的学者借助 MDclone 平台，从 Clalit 卫生服务数据库中提取数据，纳入 2016～2021 年间所有已知存在心血管合并症的 AECOPD 住院患者，评估 SABA 在 AECOPD 和心血管合并症患者治疗中的安全性。目前研究结果已经公布在近期召开的 ERS 2024 大会上。
为排除混杂因素的影响，阐明 SABA 与 CVD 事件的因果关系，研究者根据住院期间是否接受 SABA 治疗分为两组，根据流行病学和心血管合并症情况对每位受试者进行 1：1 平行匹配。
图 2. 如何入组条件的受试者按照 SABA 和非 SABA 进行 1：1 匹配
共纳入 AECOPD 合并心血管合并症 3,283 例。配对后每组均纳入 1,544 例患者，非SABA组合并缺血性心脏病（75% vs 80%，p < 0.001）、充血性心力衰竭（62% vs 54%，p < 0.001）发生率的百分比较高，合并心律失常的比例较低（23% vs 37%，p < 0.001），详见表 1。
表 1. SAB A和非 SABA 组入组者的基线特征
两组受试者的住院时长和在院期间死亡率相似。30 天时，两组的 MACE（重大不良心血管事件）发生率相似，SABA 组的全因死亡率较低（4.2 vs 2.9%，p = 0.046），详见表 2。
表 2. 接受 SABA 和未接受 SABA 治疗组的主要研究终点发生率比较
这项研究表明，SABA 不会增加死亡率或未来心血管风险，甚至与较低的 30 天死亡率有关。因此，作者得出结论：SABA 可以安全地用于有心血管合并症的 AECOPD 患者。
β2 受体广泛分布于气道与肺组织的不同效应细胞上，被 SABA 激动后，可呈现支气管平滑肌松弛，纤毛运动与黏液清除增强，抑制炎症细胞介质释放等，均有利于降低气道阻力，改善通气功能。SABA 舒张支气管平滑肌是通过兴奋 β2 受体，功能性拮抗各种致痉物质引起的支气管平滑肌收缩[7]。
β2 受体激动剂包括口服制剂、静脉制剂及吸入制剂等剂型。根据 SABA 的药理特性，药物警戒工作组（PhVWP）认为从生物学上来说，所有 SABA 均有可能会增加心肌缺血的风险[8]。早在 1997 年，一项发表于 Lancet 的研究[9]表明，心脏病伴哮喘的患者或以口服、用喷雾器方式服用长效 β 受体激动剂（LABA），心源性死亡率提高两倍。但是采用定量吸入器使用 β 受体激动剂，心力衰竭死亡的危险性不会提高。
随后又有研究[10]表明，采用口服 β2 受体激动剂治疗的 COPD 患者发生心血管事件的风险增加 3 倍，而使用吸入型 β2 受体激动剂的患者其心血管事件风险与对照组比较差异无统计学意义，可能与使用吸入型 β2 受体激动剂后对全身影响较小有关。
因此，一般认为对于 COPD 合并心血管疾病的患者，应优先选择作用于呼吸道局部、疗效强、不良反应少的吸入型支气管扩张剂，并严格控制给药剂量。沙丁胺醇、特布他林等 SABA 分子可通过单纯扩散和易化扩散穿透细胞膜，迅速到达气道黏膜下的平滑肌细胞表面作用于 β2 受体。雾化吸入后起效时间 3～5 min，达峰时间 30 min[7]。
表 2. 3 种常用吸入型短效支气管舒张剂的药理特性比较[7]
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