在早期乳腺癌治疗领域，新一代 TROP-2 抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd 以其优异的疗效表现成为备受瞩目的焦点。I-SPY 2.2 作为一项多中心、II 期平台序贯多重分配随机试验（SMART），其核心目标在于评估乳腺癌新辅助治疗中的创新实验性疗法，从而为研究者筛选出最具潜力的治疗方案，以推进至 III 期临床试验阶段。在 2024 年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，I-SPY 2.2 系列研究的数据首次惊艳亮相，引起了广泛关注。两项旨在评估 Dato-DXd 单药或与度伐利尤单抗联合用于乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性的 I-SPY2.2 研究的最新数据将在今年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上进行口头报告。I-SPY 2 试验（Investigation of Serial studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular AnaLysis 2，I-SPY 2 TRIAL）是在新辅助治疗背景下[7]，旨在探讨临床高危 Ⅱ/Ⅲ 期乳腺癌患者对新药以及新药相关联合治疗方案反应性并探索药物反应性预测指标。I-SPY 2 试验采用贝叶斯适应性随机化方法，确保患者可以被分配到最大化治疗效果的亚组，同时减小对统计检验效能的损害。I-SPY2.2 研究的模式极具创新性，是在 I-SPY2 的基础上添加序贯多重分配随机试验（SMART）的一项多中心 II 期平台研究[7]，旨在为高危早期乳腺癌患者提供个性化新辅助治疗方案，以最大限度提高患者病理学完全缓解（pCR）率，以及通过肿瘤缓解预测亚型（RPS）分配最佳治疗顺序。其患者友好型设计的主要特点包括：首先评估第一个治疗阶段的研究药物；向患者保证将有两次额外的治疗机会，均会经过验证并与其亚型匹配，以达到最佳治疗效果；同时尽量减少不必要的治疗带来的毒性影响。
图 1. I-SPY2.2 研究设计 参考文献[7]随着对 pCR 及新辅助化疗后残存肿瘤负荷（RCB）与预后关系理解的深入，新辅助治疗领域正积极探索应用新型药物以替代或减少传统化疗药物的使用。I-SPY 2.2 研究在这一背景下，通过综合考量免疫指标表达、DNA 修复能力及HER2/Luminal 分子亚型特征，成功构建了乳腺癌的药物反应预测亚型（即RPS，biological treatment response-predicting subtypes），共细分为六大类：S1（HR+/HER2-/Immune-/DRD-）、S2（HR-/HER2-/Immune-/DRD-）、S3（HER2-/Immune+）、S4（HER2-/Immune-/DRD+）、S5（HER2+/基底样）及 S6（HER2+/管腔样）。 为了使患者能在达到 pCR 的同时尽可能减少化疗带来的毒性负担，I-SPY 2.2 研究采用了基于疗效评估的个性化化疗干预策略，将整个治疗过程划分为三个精心设计的阶段。在每个阶段，根据患者的实时治疗反应调整治疗方案，力求在保障疗效的同时，实现化疗毒性的最小化：A 阶段：接受免化疗的新型药物治疗阶段，达到「预测残存肿瘤负荷（Predicted Residual CancerBurden，preRCB）」，则提前进行手术，达不到 preRCB 则进入 B 阶段；
B 阶段：根据 I-SPY 2 和其他改变实践的试验的结果，每种亚型的最佳使用紫杉烷类治疗组合；
C 阶段：B 块后病情持续的患者将进行 AC（阿霉素/环磷酰胺），预测完全反应的患者将进行根治性手术切除。
本次 ESMO 大会报告的 Dato-DXd ± 度伐利尤单抗两个队列（LBA15、LBA16）的患者在治疗前通过活检确定 RPS 亚型，其中 S1、S2、S3、S4 这 4 种亚型的患者可以入组，该 4 种亚型属于传统亚型 HR+/HER2-和 TNBC 患者。入组的 S1、S2、S3、S4 四种亚型患者在 A 治疗阶段分别入组 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗队列（LBA15）或 Dato-DXd 单药队列（LBA16），并在开始治疗后的 3、6 和 12 周接受磁共振成像随访评估，术前预测 pCR 患者（Predicted Residual CancerBurden，preRCB）进行手术，未达术前预测 pCR 患者进入 B 治疗阶段。在 B 阶段，患者将接受针对其风险预测评分（RPS）的基于紫杉烷的治疗方案，具体方案根据亚型不同而有所区别：S1 亚型患者接受紫杉醇治疗；S2 和 S3 亚型患者接受紫杉醇 + 卡铂 + 帕博利珠单抗治疗；S4 亚型患者则有两个可选方案，即紫杉醇 + 卡铂或紫杉醇 + 卡铂 + 帕博利珠单抗。B 阶段依然采用 A 阶段的核磁共振随访来评估疗效，对于在手术前预测达到 pCR 的患者，将进行手术治疗。对于未达到手术前预测 pCR 的 B 阶段患者，将进入 C 治疗阶段。在 C 阶段，方案选择为 AC 或 AC + 帕博利珠单抗（针对 HR-/HER2- 患者）。研究主要终点是 pCR 率。疗效评估在每个 RPS、HR+/HER2- 和 HR-/HER2- 特征中进行，并与来自历史 I-SPY 数据的亚型特异性动态对照（DC）作为标准组进行比较。Dato-DXd 联合度伐利尤单抗队列（LBA15）
图 2. Dato-DXd 联合度伐利尤单抗队列数据（来自参考文献[1]）在 2022 年 9 月至 2023 年 8 月这一时间框架内，共有 106 例患者被随机分配至接受 Dato-DXd + 度伐利尤单抗联合治疗方案队列。研究结果显示，总计观察到 53 例（50%）pCR 事件，具体分布如下：A 阶段后 25 例，B 阶段后 22 例，C 阶段后则为 6 例。进一步分析显示：在 Immune（+），即免疫阳性亚型 Im（+），共 47 例患者，在这些患者中，pCR 率达到了最高水平，其中 37 例患者（79%）在治疗结束时实现了 pCR，具体分布为：A 阶段后 20 例，B 阶段后 14 例，C 阶段后 3 例。对于 HR（-）Im（-）DRD（-）亚型（即激素受体阴性、免疫阴性且不含特定基因扩增的亚型），A + B + C 阶段 pCR 总体疗效优于历史 I-SPY 数据的亚型特异性动态对照治疗方案。在 HR-/HER2-（三阴性乳腺癌）的患者群体中，63 例患者中有 39 例（62%）达到了 pCR 标准，其中高达 21 例在 A 阶段（免化疗）的治疗便实现了 pCR，凸显了 A 阶段治疗在此类患者中的显著疗效。在安全性方面，A 阶段治疗期间最常见的毒性反应包括恶心、口腔炎和疲劳，且这些不良反应主要被评定为 1-2 级，表明其相对平稳且可控。图 3. Dato-DXY 单药队列数据（来自参考文献[2]）在 2022 年 6 月至 2023 年 9 月的时间跨度内，共计 103 例患者被随机分配至接受 Dato-DXd 单药治疗的研究队列。研究结果显示，共观察到 37 例（35.9%）pCR 事件，具体分布为：A 阶段治疗后 18 例，B 阶段治疗后 13 例，C 阶段治疗后 6 例。免疫标志物阳性亚型 Im（+）患者展现出了最高的 pCR 率，达到了 59%。HR（-）、Im（-）、DRD（-）亚型患者样本量有限（11 例），Dato-DXd 单药在该队列中 pCR 率为 36%，其表现优于传统化疗方案。对入组患者中符合手术标准的部分患者分析发现，总体 pCR 率提升至 67%。然而，这一结果在与传统化疗方案进行比较时，依然未能达到统计学上的显著差异。Dato-DXd 单药治疗在 51%的三阴性乳腺癌患者成功实现了 pCR，符合手术标准患者 pCR 率为 66%。安全性评估方面，总体安全性可控且绝大多数病例表现为低级别毒性，A 阶段治疗患者中最常报告的毒性反应包括恶心、疲劳和皮疹，口腔炎和眼部毒性较为罕见。
Dato-DXd 联合度伐利尤单抗的新辅助治疗策略在免疫标志物阳性亚型（Immune+）和三阴性亚型（HR-/HER2-）乳腺癌患者中取得较高的 pCR 率，前者（Immune+）的 pCR 率高达 79%，而后者（HR-/HER2-）的 pCR 率也达到了 62%。值得注意的是，超过 50%的 pCR 患者仅通过 A 阶段治疗即实现了完全缓解，而超过 90%的患者在完成了 A + B 阶段的治疗后达到了 pCR。这一结果表明，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗的新辅助治疗方案有望为免疫标志物阳性或三阴性乳腺癌患者提供一种避免传统新辅助化疗的新选择。Dato-DXd 单药新辅助治疗策略在 HR（-）HER2（-）Im（-）DRD（-）乳腺癌亚组特别有效，总体安全性可控、耐受性良好。[1] Meghna S. Trivedi, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO. LBA15.
[2] Katia Khoury , et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial 2024 ESMO. LBA16.[3 ]Shatsky R, Trivedi M, Omene C, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA501.[4] Meisel J, Khoury K, Chien A, et al. Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO. LBA509.[5] Symmans WF, et al. Assessment of Residual Cancer Burden and Event-Free Survival in Neoadjuvant Treatment for High-risk Breast Cancer: An Analysis of Data From the I-SPY2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1654-1663.[6] Bartsch R, de Azambuja E. I-SPY 2: optimising cancer drug development in the 21st century. ESMO Open. 2016 Nov 15;1(5):e000113. doi: 10.1136/esmoopen-2016-000113.