三款 「first-in-class」PROTAC ，首次公布临床结果
今年 ESMO 大会上，除了多款 ADC 、双抗、单抗药物披露重磅结果外，我们也注意到有三款「first-in-class」PROTAC 药物首次公布早期临床结果，三个结果均入选大会口头报告，分别为安斯泰来 KRAS G12D 蛋白降解剂、Prelude Therapeutics 的 SMARCA2 降解剂、C4 Therapeutics 的 BRAF V600 突变蛋白降解剂。 安斯泰来 KRAS G12D 新型蛋白降解剂入选口头报告
图片来源：ESMO 官网ASP3082 是一种潜在「first-in-class」 KRAS G12D 选择性蛋白降解剂。本届大会上，安斯泰来以口头报告形式首次公布了 ASP3082 单药用于治疗晚期胰腺癌 (PC)、结直肠癌 (CRC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的初步安全性和临床有效性数据。在这项 1 期剂量递增的首次人体研究中，研究对象为患有不可切除或转移性 KRAS G12D 阳性实体瘤的成人患者。患者在 21 天的周期内每周静脉注射一次递增剂量的 ASP3082 单药疗法 (10-600 毫克)。主要终点是剂量限制性毒性 (DLT) 和不良事件 (AE) 的发生率。数据截止时间为 2024 年 4 月 1 日，共招募了 98 名患者，包括胰腺癌（n=67）、结直肠癌（n=16）、非小细胞肺癌（n=13）或其它癌症（n=2）。患者的中位年龄为64 岁，56% 为男性，既往全身治疗的中位线数是2（1-7），- 68/98 (69.4%) 名患者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，包括 5 名 3 级患者和 0 名 4 级或 5 级事件患者。
- ≥5% 的患者发生的 TRAE 包括疲劳、输液相关反应、瘙痒、恶心、荨麻疹、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高和呕吐。
- 450 mg 剂量组，有 2 名患者出现 DLT；600 mg 剂量组 ，有1 名患者出现 DLT。
- 尚未达到最大耐受剂量。根据临床前建模模拟，预测的临床疗效最低剂量为 >100 mg。
疗效评估包括 65 名接受 10-300 mg 的患者，数据显示：- 共有 35 名患者接受 ≤90 mg 的治疗，ORR 为 0%，DCR 为 25.7%。
- 140 毫克 (n=9) 时，ORR 为 11.1%，其中 PC 患者为 20%（1/5）；DCR 为 33.3% ，其中 PC 患者为 40%(2/5），CRC 患者为 25%（1/4 )。
- 200 毫克 (n=9) 时，ORR 为 0%，DCR 为 55.6% (3/7 例 PC 患者，1/1 例 NSCLC，1/1 例 CRC)。
- 300 毫克 (n=12) 时，ORR 为 33.3% ，其中 PC 患者为 42.8%（3 /7），NSCLC 患者为 25%（1/4）， CRC 患者为 0%（0/1 )；DCR 为 75.0%， 其中 PC 患者为 71.4%（5/7），NSCLC 患者为 100%（4/4），CRC 患者为 0%（0/1 )。
研究认为，这项正在进行的研究表明，新型 KRAS G12D 降解剂 ASP3082 具有可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性，尤其是对于接受过大量前期治疗的晚期胰腺癌患者。基于这些结果，需要进一步研究以评估 ASP3082 的疗效和安全性。 靶向 SMARCA2 FIC 降解剂首次公布 I 期临床结果编码 SWI/SNF 染色质重塑复合体亚基的基因是癌症中最高度突变的基因之一，在所有肿瘤中的发生率为 20-24%。SWI/SNF 复合物含有 2 个 ATP 酶亚基中的1个，SMARCA2 或 SMARCA4，它们的功能可互换。PRT3789 是 Prelude Therapeutics 研发的 SMARCA2 降解剂，与正常细胞相比，对 SMARCA4 突变的癌细胞具有> 1000 倍的选择性。PRT3789 的设计是通过合成致死性选择性降解 SMARCA2 来治疗 SMARCA4 突变的肿瘤。本次在 ESMO 大会上 Prelude Therapeutics 以口头报告的形式首次公布 PRT3789 I 期临床结果这是一项 1 期剂量递增研究，研究入组实体瘤和 SMARCA4 突变（功能丧失或错义）的肿瘤患者。PRT3789 每周静脉注射一次。主要目标是安全性和确定推荐的 2 期剂量。截至 2024 年 3 月 7 日，已招募 40 名患者，分别为非小细胞肺癌（18）、胰腺癌（5）、乳腺癌（3）、食管癌（2）、其他（ 12）；55% 的患者出现功能丧失突变。剂量递增已通过 6 个水平，从 24 mg 到 212 mg，并开放了 2 个回填队列。尚未报告 DLT 或研究药物相关的 SAE。观察到与剂量相关的 AUC 增加。所有剂量下均观察到 SMARCA2 水平的剂量依赖性下降，并且随着剂量的增加，下降深度和持续时间呈增加趋势；对 SMARCA4 水平的影响极小。初步疗效显示，26 例非小细胞肺癌或食管癌患者中，有 7 例肿瘤缩小，RECIST 证实有 3 例患者部分缓解（2 例食管癌，1 例肺癌）；1 类和 2 类 SMARCA4 突变患者均观察到肿瘤缩小。在此前接受过大量治疗的 SMARCA4 突变患者中，一些患者通过疾病稳定和确认的反应显示出临床获益，其中 1 例患者接受治疗 1 年以上，目前仍在研究中。安全性方面，最常见 AE 是恶心（25.0%）、便秘和呼吸困难（各 17.5%）、食欲下降和疲劳（各 15.0%）和贫血（12.5%）。研究者得出结论，在研究剂量下，PRT3789 没有剂量限制性毒性或研究药物相关的严重不良事件。在非小细胞肺癌或食管癌患者中展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，RP2D 未达到，剂量递增和回填招募正在进行中，此外，还将探索 PRT3789+多西他赛和 PRT3789+帕博利珠单抗的联用方案。 全球首个靶向 BRAF V600E 降解剂公布 1 期临床结果
图片来源：ESMO 官网CFT1946 是一种 C4 Therapeutics 研发的口服 BiDAC™ 降解剂，可选择性降解和抑制突变型 BRAF V600 蛋白，旨在克服 RAF 二聚体驱动的耐药性和已批准的 BRAF 抑制剂（BRAFi）的矛盾激活。CFT1946-1101 (NCT05668585) 是一项正在进行的多中心、1/2 期剂量递增和队列扩展首次人体试验。CFT1946 的 1 期剂量递增单药治疗组包括难治性 BRAF-V600 突变实体瘤 (非中枢神经系统)、黑色素瘤（MEL）、非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌 (CRC) 或间变性甲状腺癌的患者。主要主要终点包括安全性和耐受性。次要终点包括药代动力学、药效学和初步疗效。截至 2024 年 4 月 12 日，25 名患者接受 CFT1946 单药治疗，剂量为 20 至 320 mg BID。肿瘤类型为黑色素瘤 (40%)、CRC (40%)、其他 (12%) 和 NSCLC (8%)。22/25 名患者有 V600E 突变，2 名有 V600K 突变，1 名有 V600R 突变。24/25 名患者接受 BRAFi 治疗，且均接受过 ≥2 次既往治疗（中位数=3）。未发生 DLT。8/25 名患者出现≥3 级 TEAE，均与治疗无关。 在数据截止时，1 名患者有未经确认的部分反应（uPR），并且 14 名可评估疗效的患者中有 7 名（50%）的最佳反应为病情稳定或更好。数据截止后，1 名最近入组的患者（在 BRAFi 上出现疾病进展 PD）出现了 uPR，目标病灶减少了 64%。CFT1946 单药一期研究显示出令人鼓舞的结果，具有良好的耐受性，对药物的机制进行初步论证，随着剂量增加，观察到药物暴露增加，且在所有治疗后活检中观察到 BRAF V600E 蛋白降解。接受 CFT1946 治疗的 BRAFi 进展患者中观察到抗肿瘤活性：根据 RECIST1.1 标准，8/11 例黑色素瘤患者显示肿瘤缩小；在 BRAF V600E/K/R 突变患者中均观察到抗肿瘤活性。这些数据支持 CFT1946 作为 BRAF V600X 实体瘤新疗法持续研究。