《科学》重磅：攻克“不可成药”靶点，新策略将效力提升10倍以上！有望带来通用型癌症疗法

学术经纬

2024-09-20 08:12发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01《科学》杂志发表了一项重磅成果，来自勃林格殷格翰和英国邓迪大学的合作团队设计了一种全新的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。

02该名为ACBI3的PROTAC分子可降解并灭活17种最常见的KRAS突变体中的13种，效力比传统靶向抑制高出10倍以上。

03在小鼠实验中，ACBI3有效抑制了KRASG12D突变型结直肠癌和KRASG12V突变型卵巢平滑肌肉瘤细胞系的生长。

04由此，研究人员期待基于这项最新进展，未来将延伸出更多安全、高效的通用性疗法，让曾经的“不可成药靶点”有药可治。

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▎药明康德内容团队编辑  


KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，35%的肺癌、45%的结直肠癌和90%的胰腺癌都与这种突变相关。但由于缺少结合口袋，KRAS蛋白曾是著名的“不可成药靶点”。伴随着近年来的研究突破，靶向其中一种KRASG12C突变体的小分子抑制剂已经获批上市；与此同时，科学家们仍在尝试开发同时应对多种KRAS突变体的通用型疗法。


今天，一项重磅成果在《科学》杂志发表。来自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英国邓迪大学的合作团队设计了一种全新的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下简称“PROTAC”）。在17种最常见的KRAS突变体中，这款名为ACBI3的PROTAC分子可降解并灭活高达13种突变体。与传统的靶向抑制相比，KRAS降解可在更广泛的KRAS突变体中产生更持久的调控作用，并在小鼠实验中有效抑制肿瘤生长。作者指出，这些发现揭示了一条利用小分子降解剂治疗KRAS驱动癌症的全新途径。


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接下来，我们将从KRAS致癌突变的研究历程出发，了解这项对癌症治疗具有重要意义的突破。

40年突破“不可成药”难题



关于KRAS突变的研究可以追溯到40多年前，当时有科学家发现，一种Kirsten肉瘤病毒可以让大鼠长出肿瘤，其中导致肿瘤形成的基因就被称作KRAS。更令研究人员感到意外的是，仅仅单点突变就足以将原本正常的KRAS转变为癌症驱动因素。

此后，KRAS与人类癌症的关联开始受到大量关注。正常情况下，KRAS在调控细胞生长、分化的信号通路中发挥关键作用。KRAS蛋白的活性调节依赖于一种平衡：与三磷酸鸟苷（GTP）结合，KRAS蛋白处于活性状态；相反，与二磷酸鸟苷（GDP）结合时，KRAS则丧失活性。

然而一旦发生突变， GTP与GDP之间的天平就将倾斜。KRAS会持续与GTP结合，锁定在活跃状态下，这个变化持续激活下游信号传导、驱动肿瘤生长。

由于KRAS是人类最常见的致癌基因突变之一，尤其是在胰腺癌、结直肠癌等类型的早期阶段广泛存在，因此在研究人员眼里，KRAS是拯救癌症患者的潜在理想靶点。不过，KRAS相关药物的开发可并不容易，KRAS甚至在很长一段时间内都戴上了“不可成药”的帽子。

究其原因，小分子抑制剂要与蛋白结合、抑制蛋白的活性，首先要在蛋白上找到合适的口袋结构。但KRAS蛋白的表面太光滑了，很难找到供小分子结合的位点。

直到最近十年，靶向KRAS的治疗迎来了曙光。对于KRAS基因，多数突变发生在第12号密码子上。其中，由一个半胱氨酸替换甘氨酸的KRASG12C突变，是一种重要的突变形式。研究人员在分析G12C突变的KRAS蛋白结构时，在靠近这个半胱氨酸的地方找到了梦寐以求的小口袋结构。由此，人们可以设计出与口袋结合的共价化合物，从而抑制KRAS活性。

基于这项发现，KRASG12C抑制剂已经陆续获批上市，用于癌症治疗。此外，靶向最为常见的KRASG12D突变的药物研究也取得了突破。不过到这里，这些药物能够靶向的还仅仅是特定的KRAS突变。如果能设计出靶向多种KRAS突变的泛KRAS疗法，无疑将带来更广阔的治疗前景。

2023年，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心与勃林格殷格翰的研究人员合作，通过对一种KRASG12C共价抑制剂的改造与优化，去除共价部位后得到了可以抑制多数KRAS突变体的非共价抑制剂BI-2865。BI-2865可以优先结合KRAS的非活性状态，从而抑制KRAS活性，这样的策略避免了需要与特定氨基酸共价结合的局限性。

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▲2023年，《自然》论文中包括BI-2865在内的候选分子化学结构式（图片来源：参考资料[3]）


PROTAC的全新“战场”



今天，《科学》杂志的最新研究就在BI-2865的基础上，基于BI-2865的switch II结合序列，重新设计出能够降解多种KRAS突变体的PROTAC分子。

PROTAC需要通过连接体将蛋白配体与E3泛素连接酶配体相连接，从而发挥蛋白降解的作用。其中，具有E3连接酶功能的VHL蛋白就是PROTAC中常用的配体之一。在这项研究中，研究团队的目标是设计出一种PROTAC分子，构建KRAS蛋白和VHL蛋白连接的“桥梁”，形成足够稳定、持久的VHL-PROTAC-KRAS三元复合物。

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▲VHL-PROTAC-KRAS三元复合物结构（图片来源：参考资料[1]）


基于这一思路，研究团队优化得到了降解剂ACBI3分子。作为一种能够选择性降解大部分致癌KRAS突变体的单一化合物，ACBI3可降解并灭活17种最常见的KRAS突变体中的13种，包括癌症中最常见的KRASG12D。

相比于靶向抑制KRAS的化合物，通过募集E3连接酶进行KRAS降解的ACBI3效力高出10倍以上，并且可以长期抑制下游的信号传导、产生更持久的抑癌效果。

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▲ACBI3分子的化学结构式（图片来源：参考资料[1]）


在随后的小鼠实验中，ACBI3分别有效抑制了KRASG12D突变型结直肠癌，以及KRASG12V突变型卵巢平滑肌肉瘤细胞系的生长。作者观察到，ACBI3可抑制体内致癌 KRAS 蛋白水平，最终导致肿瘤消退。这些数据为泛KRAS降解提供了临床前治疗概念证明。

同期的观点文章指出，基于PROTAC的KRAS降解策略可能比变构抑制剂具有多种优势。例如，识别KRAS的部分本身不会损害KRAS功能，从而扩大了KRAS抑制剂的化学光谱；PROTAC不需要高亲和力化学计量结合；在诱导KRAS降解后，PROTAC会催化并可用于降解其他靶点，从而降低所需的有效剂量。

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▲ACBI3分子作用机制示意图（图片来源：参考资料[2]）


总之，基于PROTAC的泛KRAS降解剂进一步提高了治疗KRAS驱动癌症的机制多样性。目前，有超过30种针对KRAS的疗法正在接受临床评估。我们期待基于这项最新进展，未来将延伸出更多安全、高效的通用性疗法，让曾经的“不可成药靶点”有药可治。

参考资料：
[2] Adrienne D. Cox and Channing J. Der. KRAS takes the road to destruction. Science (2024). DOI: 10.1126/science.ads2150


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