作者：郑刚教授 泰达国际心血管病医院
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急性肾损伤（AKI）和糖尿病（DM）是全球范围内造成较高社会经济负担的公共卫生问题。近年来，AKI病因的格局发生了变化：新的证据表明，糖尿病是AKI发病的独立危险因素，而另一种观点认为AKI是糖尿病的真正并发症。因此，有必要系统地描述糖尿病中AKI的特征。
上篇总结了糖尿病中AKI的流行病学。在关注糖尿病后循环和组织特异性微环境变化的同时，描述了糖尿病应激下肾脏对AKI易感性增加的积极细胞和分子机制。本文将回顾临床推荐的糖尿病AKI的当前诊断和治疗策略。
在长期高血糖环境中，代谢控制不良对肾脏疾病的发展有永久性的影响。根据上面显示的流行病学数据，很明显，糖尿病患者容易患AKI。本质上，糖尿病中的AKI不仅仅是急性的，也就是说，不仅仅是肾脏[68]。这种易感性主要归因于各种遗传因素和循环微环境的复杂紊乱。不幸的是，尽管遗传易感性和表观遗传变化被认为是DKD长期影响的关键介质[69-71]，但缺乏遗传因素如何导致糖尿病中AKI发病的确凿证据。相比之下，几项分析生物流体样本的研究表明，触珠蛋白的2-2表型（Hp 2-2）[72]、中性粒细胞计数[73]、低白蛋白血症[74]、低肾小球滤过率（GFR）和蛋白尿[75]、高胆固醇血症和高甘油三酯葡萄糖指数（TyG）[45.76-78]在某些情况下协同影响有害的循环微环境，诱导糖尿病AKI。
在这些因素中，Hp 2-2是糖尿病患者心脏手术后严重AKI的独立预测因子。触珠蛋白最重要的作用是结合无细胞血红蛋白（Hb）。在体外循环诱导的溶血过程中，形成的Hp/Hb复合物至关重要，因为无细胞Hb浓度增加，血红素分子释放出催化铁。相反，Hp/Hb复合物形成效率较低会增加Hp 2-2表型糖尿病患者的溶血，这可能会导致肾脏中催化铁的过度积聚，从而诱导AKI[72,79]。为了应对这些肾脏微环境的变化，中性粒细胞通过炎症介质（如白细胞介素和toll样受体）迅速招募到炎症部位。然后，它们有助于血管通透性、缺氧、缺血的先天免疫反应，再灌注和肾小管细胞凋亡。
此外，糖尿病患者的白蛋白水平通常反映炎症状态。在患有糖尿病的冠状动脉疾病患者中，白蛋白通过增加渗透压来保护肾功能，以提供肾灌注的持续性并改善肾小球滤过。此外，糖尿病患者血浆中Klotho缺乏也被认为是诱导AKI的潜在机制[80-81]。除了炎症因子外，血液TyG指数也是糖尿病AKI的一个新兴预测指标。糖尿病患者的高TyG通常会通过与肾细胞上的受体相互作用，导致肾血流动力学、足细胞活力和肾小管功能的意外变化[77]。这些研究表明，糖尿病患者血液微环境的变化会直接影响肾脏微环境功能，增加AKI的风险。
进入系统生物学时代，蓬勃发展的组学技术为分析糖尿病在循环中的全部生物学影响铺平了道路。综合组学分析显示，将血清α2-巨球蛋白、组织蛋白酶D和CD324蛋白与甘油-3-半乳糖苷代谢产物结合使用，可以提高诊断和预测的稳定性以及区分患者DKD状态的准确性[26]。同样，数据还显示，糖尿病患者的循环代谢和炎症状态发生了显著变化。蛋白质组学显示，T2DM患者血清中失调的差异表达蛋白可分为4大类：糖脂代谢相关蛋白，如LDL受体相关蛋白1、胆固醇酯转移蛋白和载脂蛋白（A1、A2、C2、C4、D、F、M）；补体蛋白，如C1qA和C1qB；炎症相关蛋白，如C-反应蛋白、C-C基序趋化因子配体14、血清淀粉样蛋白A4和转铁蛋白；以及基质蛋白。糖尿病无疑会损害免疫反应。基因本体分析表明，脂质代谢紊乱和补体激活是糖尿病患者的两个主要生物事件。此外，偏最小二乘判别分析表明，血清代谢物的模式可以成功分离，表明健康成人和T2DM患者血清中代谢物表达的不同模式。循环中代谢物或蛋白质的这种变化可能会在急性医疗事件中直接或间接刺激脆弱的肾脏。这些结果为糖尿病中AKI的处理提供了潜在的线索，但还需要进一步的验证和探索。
AKI中的肾组织微生态是复杂、异型和动态的。在临床上，采用侵入性方法诊断糖尿病AKI并不常见，尽管DKD肾活检的可行性和安全性得到了提高[82]。糖尿病患者AKI肾脏病理变化的现有证据是明确的。因此，确定糖尿病AKI肾脏中细胞的变化是必要的。肾组织微环境包括受损的肾小管细胞、内皮细胞、免疫细胞、活化的成纤维细胞、足细胞、系膜细胞、其他细胞成分、细胞外基质（ECM）和各种分泌因子。关键在于，糖尿病AKI后，这些细胞和非细胞成分被高血糖包围，因此蛋白质或代谢物失调。
2.2.1肾小管上皮损伤 ——传统上，AKI被定义为一种肾小管疾病。无论病因如何，近端肾小管细胞死亡是AKI最常见的病理过程。近端小管的特点是代谢活性高，在很大程度上依赖于持续的氧气输送。缺血性AKI后，缺氧损伤会破坏氧气供需平衡，肾小管代谢从氧化转变为糖酵解[83]。在糖尿病应激下，高血糖是缺氧后的第二种损伤，在三磷酸腺苷（ATP）耗竭后加重肾近端小管损伤[84]。一方面，高血糖导致更多的葡萄糖被过滤，促进近端小管中的葡萄糖重吸收[85]。近端小管葡萄糖转运蛋白上调，增加肾皮质和外髓质的需氧量，引发肾小管肥大[86]。糖尿病近端小管耗氧量的增加加剧了AKI的缺氧，导致肾功能障碍，最终导致CKD，通常是ESRD[87-88]。另一方面，缺氧可能导致线粒体融合和分裂的动态紊乱[89]。功能失调的线粒体的积累增加了活性氧（ROS）的产生、细胞死亡，并最终进展为CKD。此外，高血糖会促进近端肾小管细胞表达p53，从而进一步加重线粒体功能障碍和肾小管细胞损伤[84,90]。然而，人们担心糖尿病肾小管的病理生理变化是否会影响AKI的内在易感性。令人惊讶的是，由于细胞内吞作用中近端小管容量的下调，药物诱导的肾毒性在糖尿病啮齿动物中减弱，这是近端小管吸收药物和高血糖诱导的激活再生机制的原因[91]。这一现象与临床发现脱节，需要该领域的进一步确凿证据。
2.2.2血管内皮损伤——线粒体ATP、一氧化氮（NO）和ROS的产生之间的平衡对于维持肾脏稳态至关重要[92]。缺血性AKI时，肾血管内皮是主要靶点。氧气输送减少直接导致微血管内皮损伤。活化的内皮细胞减少NO合成，并招募白细胞和血小板，从而导致炎症级联反应[93]。损伤的内皮细胞增加了血管通透性和血管稀疏性，进一步加重了肾脏的缺氧状态[92,94]。与非糖尿病AKI人群相比，内皮功能障碍高于糖尿病患者[45,95-96]。高血糖是内皮功能障碍和血管损伤的明显危险因素，导致内皮扩张、凋亡或坏死[97-98]。此外，一旦糖尿病患者遭受缺血性损伤，缺氧状态可能会诱导近端小管过度产生ROS，通过细胞间相互作用进一步损伤内皮细胞[99-100]。肾脏血管损伤可能有助于免疫细胞募集和浸润到肾脏中，从而可能导致AKI。
2.2.3免疫细胞浸润——炎症是AKI发病的重要因素。AKI后，驻留和浸润的免疫细胞，如树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤T、T和B细胞，组织肾脏炎症环境[101-102]。在糖尿病中，高血糖是创造促炎环境的“理想”基础。免疫细胞浸润并表达炎性细胞因子、趋化因子，并激活肾脏中的补体，以进一步应对肾脏损伤[103-106]。重要的是，糖尿病炎症状态的基线可能会使AKI的炎症状态加重。除了免疫细胞外，肾小管上皮细胞也是AKI炎症反应的积极参与者。高血糖可诱导近端肾小管细胞产生粘附分子和趋化因子，刺激肾小管上皮细胞表达IL-8、ROS、Toll样受体（TLR）、补体配体和补体受体[107-110]。这些因素会导致更多的免疫细胞浸润和肾脏损伤。
2.2.4肾小球损伤——与其他细胞成分相比，糖尿病肾病（DKD）中的肾小球损伤得到了很好的研究[70]，但它不是糖尿病中AKI的当前焦点。在糖尿病中，高血糖会导致胰岛素抵抗和胰岛素信号传导改变，破坏肾小球滤过屏障[111]。肾小球包括各种细胞类型，主要是足细胞和系膜细胞。足细胞是高度分化的细胞，以其众多成熟的足突覆盖滤过表面积，是肾小球滤过屏障不可或缺的组成部分[112]。足细胞功能障碍导致蛋白尿、肾小球硬化和肾损伤的进展。受损足细胞的蛋白尿会损伤肾小管细胞，促进AKI的肾功能障碍。糖尿病环境诱导足细胞肥大、去分化、凋亡、足突消失和缺失[113-114]。同时，足细胞具有高水平的基础自噬，自噬通量在维持足细胞稳态中起着至关重要的作用[115-116]。在长期高血糖条件下，足细胞自噬抑制诱导足细胞凋亡，这有助于从AKI进展为慢性肾病（CKD）[117-118]。
除了足细胞损伤外，糖尿病中系膜细胞的改变在进行性DKD的发病机制中起着至关重要的作用。在高血糖条件下，系膜细胞经历增殖、肥大和过度细胞外基质（ECM）沉积，最终导致肾小球硬化[119]。I、III、IV型胶原和纤维连接蛋白是系膜细胞合成的最常见的基质蛋白[120]。在高糖培养的系膜细胞中，活化的JAK信号传导增强TGF-β、IV型胶原和纤维连接蛋白的产生[121]。此外，失活的Wnt信号传导增加了高糖诱导的氧化应激和系膜细胞凋亡[122]。然而，这些病理变化如何导致糖尿病中的AKI仍有待确定。
2.2.5成纤维细胞活化——成纤维细胞位于毛细血管和小管之间，维持肾脏结构和稳态[123]。与成纤维细胞在肾纤维化形成中的成熟作用不同，成纤维细胞长期以来一直是AKI发展中被低估的细胞类型。新的证据表明，成纤维细胞对于调节AKI后肾小管细胞的存活、修复和再生至关重要；因此，成纤维细胞不是AKI的受害者或旁观者，而是AKI的参与者[124]。在AKI的早期阶段，成纤维细胞经历增殖、活化和向损伤区域迁移，以支持肾小管细胞去分化、增殖和再生[125-126]。在糖尿病中，高血糖会损害急性损伤后成纤维细胞增殖和活化的能力。在糖尿病小鼠中，成纤维细胞凋亡显著增加[127]。尽管成纤维细胞对AKI有贡献，但成纤维细胞在糖尿病应激下是否在AKI中发挥一致的作用尚不清楚。
AKI是一种复杂的临床综合征。在糖尿病下，高血糖会进一步加重肾细胞损伤和炎症反应，导致肾脏修复不良。在这种损伤过程中，各种活化的载体，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和多种信号通路，介导多种细胞反应，以确定AKI的发生及其严重程度。作为血压和体液平衡的关键调节因子，RAAS在肾脏疾病的发病机制中起着核心作用。该系统有三个主要成分：肾素、血管紧张素II（Ang II）和醛固酮。Ang II是其中的关键效应物，因为它负责肾损伤后的结构和功能变化。在糖尿病患者中，高血糖会导致氧化应激和内皮功能障碍，导致NO合成减少和Ang II激活[128]。Ang II的激活会触发促炎和促纤维化途径，从而产生AKI和长期有害后果[129-130]。累积研究表明，RAAS抑制剂能有效减轻AKI发作和CKD进展的严重程度[131-133]。值得注意的是，在治疗糖尿病相关性AKI时，强烈的RAAS抑制仍然存在争议，因为双重抑制显示出更大的危害，但没有证据表明对eGFR低和蛋白尿的DKD患者有益。鉴于两者都是由相同的肾脏生理事件引起的，因此很难区分强烈RAAS抑制的有害和有益作用[134]。
除了RAAS，在糖尿病肾脏中，许多研究良好的关键信号通路也在AKI后被激活，包括cGAS STING[135]、JAK-STAT[136]、Keap1-Nrf2[137]、NFκB[138]和几种高度保守的发育通路，包括hedgehog[124]、notch[139-140]和wnt[141-142]。然而，对于糖尿病中AKI的发病机制，没有强有力的证据阐明这些信号通路是如何机械参与的。作为富含线粒体且代谢活跃的器官，肾脏是体内第二大分子氧消耗者[143]。与非糖尿病 AKI相比，糖尿病AKI的主要区别在于叠加的高血糖微环境和代谢紊乱。高血糖刺激晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，并引发AGEs与跨膜AGEs受体（RAGE）之间的相互作用[144]。这些代谢紊乱导致氧化应激引起的耗氧量增加和电解质转运效率降低，从而导致线粒体应激和患病肾脏的异常管状炎症[145-146]。毫不夸张地说，糖尿病增加了器官对AKI的易感性。这种增加的脆弱性源于涉及先天免疫相关cGAS STING和TLR信号通路的炎症反应加剧[146-147]。作为检测细胞质DNA存在的先天免疫系统的一个组成部分，cGAS-STING信号通路在代谢组织的免疫细胞中高度富集。cGAS-STING通路的激活会促进炎症，并产生导致胰岛素抵抗的敌对微环境[148-149]。新的证据表明，肾近端肾小管细胞中cGAS-STING信号通路的失调与代谢功能障碍、能量稳态受损和肾脏疾病有关。
损伤后，cGAS产物2'3'-cGAMP可以从受损细胞转移到其通过间隙结连接相邻的细胞[150]。与此同时，常驻免疫细胞中cGAS-STING通路的激活可以通过免疫细胞和代谢细胞之间的直接或间接串扰影响肾脏稳态。此外，cGAS-STING信号传导与自噬、自噬和凋亡有关[151]。这些病理生理变化为糖尿病中AKI的发生奠定了不利的基础。同样，TLR信号通路对先天免疫系统也是必不可少的。它在检测微生物感染和宿主的抗菌防御反应中起着至关重要的作用。AKI后，TLRs促进细胞增殖、分化、凋亡和炎症因子的分泌。与非糖尿病 AKI相比，糖尿病通过增强IL-6和TNF-α等炎性细胞因子的产生以及肾小管上皮细胞中TLR7的表达，增加了肾脏对AKI的易感性。抑制TLR7可降低糖尿病中的炎症反应、细胞凋亡和AKI的存活率[147]。在体外，在高糖和缺氧胁迫下，TLR7的敲除通过下调MyD88和NF-κB来减少凋亡并提高细胞存活率。特别是，糖尿病通过增强肾脏TLR1/TLR2的激活和促进KIM-1的上调，增加了急性心肌梗死后AKI的易感性[23]。此外，急性高血糖和高胰岛素血症的结合会立即激活调节肾脏基质蛋白合成、炎症和氧化应激的途径[152-153]。此外，通过特异性抑制糖尿病肾脏中的JAK2/STAT3和P38-MAPK或激活SIRT1和NRF2，可以缓解AKI[137,154-156]。目前，很少有证据阐明发育途径，包括notch、hedgehog和wnt，如何参与糖尿病中AKI的发病机制，尽管它们在CKD中得到了很好的研究[157]。
自2019年12月以来，由急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）爆发引起的2019冠状病毒病（新冠肺炎）成为一种持续的流行病，并对人类健康产生了重大影响。除了肺部表现外，AKI也是新冠肺炎住院患者中常见的严重并发症，并与较高的死亡率独立相关[158-159]。除了年龄较大、心血管疾病、种族、高血压以及需要通气和升压药物外，糖尿病无疑是新冠肺炎患者AKI的一个危险因素[160]。一项比较研究表明，相当大比例的新冠肺炎住院患者（22.8%，254名患者中的58名）出现AKI，尤其是糖尿病患者（62%，58名AKI患者中的36名）[161]。一旦患有新冠肺炎，SARS-CoV-2病毒可以直接导致糖尿病患者的DKA，从而导致严重的AKI[162]。与此同时，高血糖会改变免疫状态并调节炎症反应，引发肾小管、内皮和肾小球损伤以及炎性细胞浸润[163-165]。由于严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型需要ACE2受体进入细胞，它也有助于激活Ang II和整个RAAS，从而进一步放大促炎反应并加重AKI[166-167]。糖尿病患者中与COVID-19相关的AKI可能有更糟糕的结果[168-171]。
精确的诊断和有效的干预是医生缓解糖尿病AKI必须考虑的基本点。诊断是当前的挑战。对于AKI，血肌酐（Scr）和尿量是常用的基石，尽管它们的升高可能落后于AKI的实时发作，在糖尿病患者中可能更为严重。正如在流行病学部分提到的，识别糖尿病AKI的方法主要依赖于临床线索和危险因素。由于糖尿病AKI通常不采用肾活检，因此寻找非有创性生物标志物对于解决诊断问题至关重要。除了一些独特用于预测AKI的经典生物标志物，如肾损伤分子-1和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白外[172-173]，白细胞介素-18在AKI和糖尿病应激下的生物流体中显著升高，这表明分泌的细胞因子在早期识别AKI和糖尿病共病方面的潜力[174-176]。然而，在临床应用之前，目前评估糖尿病AKI风险的预测因素需要进一步发展。当在生物流体中使用单一生物标志物来预测糖尿病中的AKI时，单个生物标志物的无效性仍然是一个重大的缺点。
因此，将系统生物学和优化算法相结合将是区分非糖尿病 AKI和糖尿病AKI的有效方法。除了诊断，另一个临床问题是如何预防糖尿病AKI。无论病因如何，糖尿病AKI的基本治疗方法都是强化血糖控制。经典和新型药物明显改善了预后，尽管有人担心抗高血糖药物可能会导致AKI。本文将重点系统地总结每类药物如何降低AKI的风险及其治疗AKI的安全性。由于临床信息不足，本文没有描述如何启动、调整以及何时停止预防糖尿病AKI的药物。
二甲双胍是一种经典的口服2型糖尿病治疗方法，可改善胰岛素敏感性[177]。
①降低AKI的风险 大量临床证据表明，二甲双胍可以保护肾功能免受随后AKI和CKD进展的影响，这与降低CKD患者全因死亡率的风险有关[178-180]。从机制上讲，二甲双胍激活AMPK以恢复能量产生ATP[181]。同时，它可以减少氧化应激和ROS的产生，保护肾小管细胞[182-184]。在AKI向CKD过渡期间，二甲双胍促进管状脂肪酸氧化并降低促纤维化因子的表达[185-186]。此外，二甲双胍可以影响肠道微生物群，使AKI患者受益。
②AKI患者的安全性 一项回顾性队列研究显示，在4 328名AKI和2型糖尿病患者中（分别有3 330名和998名患者是非二甲双胍使用者和二甲双胍使用者），非二甲双胍使用者的30天总死亡率分别为15.7%（523/3330）和9.0%（90/998）。在逆概率加权模型中，二甲双胍的使用与30天死亡率降低37%相关（HR=0.63）[187]。因此，不难得出结论，二甲双胍治疗糖尿病AKI是安全有效的。然而，应该指出的是，二甲双胍主要以不变的形式通过肾脏排泄。在AKI中，它在肾脏中的积聚可能导致严重的乳酸酸中毒，最终导致死亡[188]。
DPP-4i于2006年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。这些是一类口服药物，可以增强葡萄糖依赖性肠促胰岛素效应以降低血糖，并与可接受的低血糖风险相关，同时实现更好的血糖控制[189]。
①降低AKI的风险 一个由923 936名糖尿病患者组成的具有全国代表性的队列评估了DPP4i使用与AKI发作发生率之间的关联。DPP4i的使用与较低的AKI发病风险（HR-0.57）和需要AKI的透析风险（HR=0.47）显著相关。无论DPP4i类型、CKD的存在、既往AKI和年龄如何，风险降低都是一致的[190]。此外，一项包括6 165名患者的单独研究报告称，DDP4i使用者在糖尿病患者从需要AKI的透析中脱机后，患ESRD和死亡率的风险低于非使用者[191]。从机制上讲，DPP4i在DKD早期通过其抗炎活性保护肾脏。除了降低葡萄糖水平外，DPP4i还可以改善肾小管再生，并通过抗炎作用促进肾功能从有毒AKI中恢复[192-193]。
②AKI患者的安全性 目前发表的证据表明，DPP4i是一类安全且重要的降糖药，具有肾保护作用[190]。然而，由于患有心血管疾病的2型糖尿病患者心力衰竭发病率增加，DPP4i发出了危险信号[194-195]。随着更多数据的可用，DPP-4i对患有AKI后心力衰竭的糖尿病患者的这些相互矛盾的影响需要彻底调查。
SGLT2i是美国食品药品监督管理局于2013年3月批准的一类新型抗糖尿病药物。SGLT2是近端肾小管中的葡萄糖转运蛋白，负责约90%的肾脏过滤葡萄糖的再吸收。在2型糖尿病患者中，SGLT2i可以减少肾脏对葡萄糖的吸收，并通过减少超滤、减少炎症和增加肾小管细胞存活来保护肾脏[196-198]。有趣的是，几项临床研究揭示了SGLT2i与Klotho之间的联系，Klotho是一种在糖尿病条件下对患有心肾疾病的糖尿病患者的糖脂代谢很重要的抗衰老蛋白[81]。
①降低AKI的风险 一项系统综述总结了13项SGLT2i试验，这些试验是双盲、安慰剂对照的，在成人（年龄≥18岁）、大型（每组≥500名参与者）中进行，持续时间至少为6个月。总共分析了90 409名参与者（74 804名[82.7%]患有糖尿病[>99%患有2型糖尿病]的参与者和15 605名[17.3%]没有糖尿病的参与者；平均基线eGFR范围为37~85 mL/min/1.73 m2）。相比之下与安慰剂相比，SGLT2i使糖尿病患者和非糖尿病患者的肾脏疾病进展风险降低了37%（RR=0.63）。SGLT2i将AKI的风险降低了23%（RR=0.77），在糖尿病患者和无糖尿病患者中同样具有相似的效果。最引人注目的是，无论平均基线eGFR水平如何，这些结果都大致相似[199]。
②AKI患者的安全性 在临床上，SGLT2i使用的安全性一直是一个问题，因为在2013~2015年期间，2型糖尿病患者接受SGLT2i治疗后，AKI发病率达到4.7~6.4%[200]。为了进一步解决这一有争议的问题，近年来在全球范围内进行了多项临床研究。一项包含171 622名2型糖尿病患者的日本队列研究报告称，AKI发病率为0.3%。这些患有AKI的患者大多是男性，年龄≥65岁，体重指数较低，有心力衰竭病史，比没有的患者更频繁地使用利尿剂[201]。特别是，当2型糖尿病患者服用SGLT2i时，基线eGFR降低应被视为AKI的风险[202]。来自美国、加拿大和中国的几项基于人群的临床队列研究提供了更有力的证据，表明与DPP-4i的起始相比，SGLT2i对成人和老年人没有AKI风险或降低了AKI风险[203-206]。除了零星的报告外，SGLT2i不是AKI的常见原因。相反，它在预防糖尿病患者AKI方面具有潜在的新颖、临床有效的作用。
GLP-1RA是一类新的抗糖尿病药物，已被证明可以减少eGFR的下降，改善糖尿病患者的肾脏预后[207-208]。GLP-1RA可以增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，提高胰岛素敏感性，降低Ang II浓度[209-210]。GLP-1R的激活具有抗氧化作用，可以保护肾脏免受氧化损伤。因此，GLP-1RA不仅仅是一种血糖控制药物，它对患有肾脏疾病的2型糖尿病患者的肾功能也有积极作用。
①降低AKI的风险 目前，尚无临床试验报告GLP-1RA治疗在预防或减轻糖尿病AKI方面的疗效；然而，几项动物研究表明，GLP-1RA可以改善顺铂和缺血诱导的AKI[211-212]。
②AKI患者的安全性 零星的报告显示，GLP-1RA不会增加AKI的风险；然而，对于晚期CKD患者，谨慎用药可能是谨慎的，特别是考虑到与治疗相关的不良胃肠道事件对容量状态的潜在影响[213]。因此，始终需要密切监测此类患者，特别是在GLP-1RA开始后的头几个月内。值得注意的是，与DPP4i相比，GLP1-RA的使用与肾脏和心血管结局的风险较低有关[214]。
非奈利酮是第三代选择性非甾体盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，对2型糖尿病患者的肾脏和心脏都有益[215-216]。与其他类固醇MR拮抗剂，非奈利酮更安全，特别是在降低肾脏疾病患者高钾血症的风险方面[217]。
降低AKI的风险——针对AKI，非奈利酮通过影响Rac1介导的MR信号传导来保护免受缺血性损伤[218]。肾损伤后，非奈利酮通过介导巨噬细胞白细胞介素-4受体信号传导抑制炎症和纤维化反应[219]。在一项长期研究中，非奈利酮改善了内皮功能障碍，减少了蛋白尿，并防止了AKI进展为CKD[220-221]。2017年，一项临床试验未能显示MR拮抗剂在降低接受心血管手术的患者AKI发病率方面的益处[222]。目前，专门用于评估非奈利酮预防糖尿病AKI疗效的临床试验仍然缺乏，尽管非奈利酮已被证明可以降低CKD或糖尿病患者的蛋白尿和心血管死亡率[223]。
AKI和糖尿病的合并症无疑是一场医学灾难。随着AKI和糖尿病发病率的单独增长，全球证据表明AKI发病率和糖尿病患病率之间的正时空相关性越来越高。从循环和肾脏微环境变化的角度，我们强调了糖尿病应激下AKI发生和进展过程中涉及的生物学和细胞机制。基于之前的工作，我们相信，正在进行的开发新的诊断方法和治疗策略的研究将成为预防或缓解这种难治性临床综合征的曙光。
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委
天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员
天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委
天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家
在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部
获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
参考文献
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