当地时间2024年9月13日至17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。此次大会上，辉瑞多项关键临床试验数据亮相大会，包括哌柏西利、依西美坦以及在研新型CDK4抑制剂药物。新数据公布不仅展现辉瑞持续耕耘乳腺癌领域的科研成果，也为临床实践带来了新思路。“医学界”特邀天津医科大学肿瘤医院张瑾教授谈一谈本次大会上辉瑞的重要研究亮点，以飨读者。
哌柏西利作为全球首个周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6的选择性抑制剂，自2015年在PALOMA-1研究基础上首次开发并获批用于雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)晚期乳腺癌(ABC)以来，逐渐改变了此类患者的治疗结局，与内分泌治疗(ET)联用，已成为治疗标准之一。从随机对照研究到真实世界研究，哌柏西利已积累了丰富的循证医学证据。本次ESMO大会中，哌柏西利多项研究结果重磅公布，进一步确证了其在真实临床确证的疗效和更佳的治疗安全性，为临床诊疗再添循证支持。
前瞻性、非干预性PERFORM研究纳入在德国和奥地利接受一线哌柏西利联合内分泌治疗的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者[1]。主要终点为一线无进展生存期（PFS），次要终点包括治疗模式、有效性（包括二线和三线治疗的结果）、治疗期望/满意度、社会经济状态的潜在影响以及生活质量（QoL）的评估，还包括生物标志物分析和基因检测的模式。本次ESMO大会公布了PERFORM研究第三次中期分析结果。
中位随访时间为18.6个月时，总人群中估计的中位rwPFS为29.6个月，12个月和24个月的PFS率分别为71.0%和52.1%；客观缓解率（ORR）为34.1%，临床获益率（CBR）为63.4%。ECOG≥2患者的12个月和24个月PFS率分别为58.3%和35.8%，而ECOG<2患者为72.9%和54.4%。ECOG评分≥2的患者相比ECOG评分<2的患者，其PFS、ORR（27.6%vs 34.8%）和CBR（50.0%vs 65.2%）均呈现较低趋势。
PERFORM研究的第三次中期分析进一步证实了真实世界中哌柏西利联合ET一线治疗的疗效。结果表明，即使是ECOG评分较差的患者，仍然能够在哌柏西利治疗中取得良好的PFS和治疗依从性。
在日本开展的一项多中心的观察性研究（NCT05399329）旨在评估哌柏西利+ET作为一线或二线治疗HR+/HER2-ABC患者的真实世界疗效[2]。
研究结果表明，哌柏西利+ET一线和二线治疗的中位rwPFS分别为26.2个月和14.9个月，初诊晚期患者为35.5个月，无治疗间期（TFI）≥12个月和<12个月患者分别为34.9个月和14.7个月；一线治疗患者中有/无内脏转移者的rwPFS分别为24.1个月和28.3个月；二线治疗患者中有/无内脏转移者分别为14.4个月和15.4个月。
中位随访时间为48.1个月时，一线和二线治疗组的中位OS分别为68.2个月和50.7个月。有/无内脏转移的一线治疗患者组分别为65.0个月和未达到；二线治疗患者组分别为52.3个月和49.3个月。初诊晚期、TFI≥12个月和TFI<12个月患者的60个月OS率分别为60.0%、72.9%和46.1%。
一线和二线治疗组的中位无化疗生存期（CFS）分别为37.3个月和23.1个月，中位静脉无化疗生存期（IV-CFS）分别为46.2个月和30.0个月。化疗后移意味着患者在很长时间内有较好的生活质量和治疗体验，有助于增强患者治疗信心和依从性，同时也有助于患者和家人朋友更好相处，维持正常的学习、工作和社交，充分体现了以患者为中心的治疗理念。在中国新药可及性有限的情况下，化疗仍有重要的价值，尤其是内分泌耐药或者快速进展的患者。
该研究的临床实践结果与哌柏西利的其他研究结果相符，一线使用哌柏西利联合ET治疗的中位OS超过5年，进一步确认了该联合治疗方案作为晚期乳腺癌一线治疗的有效性。
一项系统回顾研究检索2019-2023年发表的真实世界研究（RWS），这些研究纳入HR+/HER2-mBC患者并接受一线哌柏西利+芳香化酶抑制剂（AI）治疗，并具有可获取的中位PFS和/或OS及随访时间超过20个月的数据。该研究通过中位数的中位数（MM）和加权中位数的中位数（WM）对PFS/OS进行了汇总分析[3]。
研究共纳入8项RWS，共4624名患者。结果显示，一线哌柏西利+AI治疗的MMPFS为22.5个月，WMPFS为20.0个月；MMOS为51.2个月，WMOS为49.1个月。与PALOMA-1和PALOMA-2研究相比，MMPFS和MMOS表现相当或更优。无论有无内脏疾病，哌柏西利+AI治疗的PFS和OS均优于AI单独治疗。
该研究分析了RWS中报告的一线哌柏西利+AI在HR+/HER2- mBC患者中的疗效，证实了哌柏西利+AI优于AI单独治疗。
在当前CDK4/6抑制剂适应症扩展的时代，确认和管理CDK4/6抑制剂相关的不良事件的风险尤为重要，需要高水平的证据支持。本次ESMO大会公布的一项meta分析表明CDK4/6抑制剂相关的心血管不良事件风险增加，特别是心律失常/QT间期延长、静脉血栓栓塞事件、心衰和缺血性中风的风险显著升高[4]。合并症会影响治疗方案的选择，同时抗肿瘤治疗也可能加重既有的合并症。在讨论合并症用药选择时，重要的是关注那些具有明显可感知症状的不良反应，不良反应对患者的生活质量和治疗依从性有显著影响。在这方面，哌柏西利作为CDK4/6抑制剂中的一种，其安全性和易管理性显示出显著的优势。哌柏西利的副作用较为可控，并且在临床应用中表现出较低的心血管不良事件风险，这使得它在选择合适的CDK4/6抑制剂时成为优选。这不仅有助于减轻患者的负担，还能提高治疗的整体效果和患者的生活质量。
一项多中心、随机、非对照的Simon两阶段试验，纳入TAC经治的II/III期HR+/HER2-乳腺癌绝经前患者，旨在评估将对初始化疗无反应的绝经前患者转为使用CDK4/6抑制剂的新辅助内分泌治疗（NET）的可行性和疗效。新辅助内分泌组的ORR为63.7%，超过了预期的ORR目标（40%），化疗组的ORR为50.0%。初步结果支持使用CDK4/6抑制剂联合依西美坦和戈舍瑞林作为对初始新辅助化疗无效的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者的有效替代方案[5]。
此外，一项研究分析了HERA试验中的患者数据，以评估添加卵巢功能抑制是否能改善绝经前HR+/HER2+早期乳腺癌女性的无病生存期（DFS）和OS[6]。464名（48.1%）接受了与OFS联合使用的抗激素治疗（他莫昔芬[n=269,27.9%]或依西美坦[n=195,20.2%]）。OFS组的10年DFS显著优于非OFS组（70.9% vs 59.6%，p<0.001），OS也显著优于非OFS组（84.7% vs 74.0%，p<0.001）。此外，OFS的添加独立地与预后改善相关。在接受抗激素治疗与OFS联合使用的患者中，使用依西美坦的患者表现出更好的DFS（HR=0.44；95%CI 0.29-0.68；p<0.001）和OS（HR=0.43；95%CI 0.18-0.60；p<0.001）。
PF-07220060是一种首创的CDK4选择性抑制剂，相较于双重CDK4/6抑制剂，其疗效更优且安全性更好。一项体内模型研究对PF-07220060的耐药机制进行了探索，研究结果表明，将高度选择性的CDK2抑制剂（PF-07104091）与CDK4抑制剂（PF-07220060）联合用于HR+/HER2-乳腺癌，可以避免CDK6的抑制，从而减少血液学毒性。这种组合显示出更高的抗肿瘤疗效和肿瘤退缩，为当前临床试验NCT05262400提供了依据[7]。正在进行中的I期临床试验（NCT04557449）中，PF-07220060与ET联合用药显示出良好的耐受性和具有前景的临床活性。一项对患者ctDNA探索性分析的研究表明，PF-07220060联合内分泌治疗可能对有或没有ESR1和PI3K通路突变的患者带来益处[8]。
ESMO年会，肿瘤学界的璀璨盛会，汇聚全球精英共谋癌症治疗新篇。展望未来，辉瑞将秉持“科学引领，共抗癌魔”的坚定信念，持续深耕创新药物研发，拓宽临床应用边界，为全球乳腺癌患者点亮生命之光，为肿瘤治疗领域的蓬勃发展贡献不竭动力。
张瑾 教授
二级教授、主任医师，博士生导师
天津医科大学肿瘤医院院长助理 中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任 天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任 国务院政府特殊津贴专家 第四届“国之名医”荣誉称号获得者 ESMO 乳腺癌专家委员会 委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 主任委员 中国抗癌协会整合乳腺癌委员会 副主任 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专业委员会 副主任委员 中华医学会肿瘤学分会 委员 中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组 副组长 中华医学会外科学分会乳腺癌学组 委员 中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组 副组长 中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专家委员会 常委 天津市医学会肿瘤学分会 主任委员 天津市抗癌协会常务理事 天津市乳腺癌质控专家委员会主任
参考文献：
[1]G. Pfeiler, M. Korell, J.C. Radosa, et al. Real-world effectiveness in subgroups of palbociclib + endocrine therapy in HR+/HER2- ABC patients: Interim results of the PERFORM study. 2024 ESMO 356P.
[2]T. Nakayama, S.E. Nagai, M. Hattori, et al. Overall survival of palbociclib (PAL) + endocrine therapy (ET) in Japanese patients with hormone receptor-positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) in the 1st line (1L) or 2nd line (2L) setting: A multicenter observational study. 2024 ESMO 359P.
[3]S. Nucera, F. Schettini, F. Giudici, et al. Bridging the gap between real-world studies (RWSs) and randomized controlled trials (RCTs) of 1st-line palbociclib+aromatase inhibitors (P+AI) in hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative(-) metastatic breast cancer (mBC). 2024 ESMO 357P.
[4]L. Boismoreau, C. Do ladi le, E. Bastien，et al. Cardiovascular events related to CDK4/6 inhibitors: A systematic review and safety meta-analysis of randomized controlled trials. 2024 ESMO 334P.
[5]Y. Zhengjun, A. Chen, M. Ran，et al. Efficacy and safety of dalpiciclib, exemestane, and goserelin as neoadjuvant therapy in premenopausal HR-positive, HER2 negative breast cancer patients: A phase I clinical trial. 2024 ESMO 244P.
[6]S. Moon, S.J. Bae, Y. Kook. Ovarian function suppression in HR-positive, HER2-positive breast cancer: An exploratoryanalysis from the HERA trial. 2024 ESMO 233MO.
[7]L. Anders T, Van Arsdale, S. Chintharlapa li，et al. Synergistic preclinical efficacy through combination of the CDK4 and CDK2 selective inhibitors, PF-07220060 and PF07104091, respectively, in HR+ HER2- breast cancer. 2024 ESMO 354P.
[8]T.A. Yap, F. Liu, H. Zhang, et al. Longitudinal circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in phase I/ Ia study of the first-in-class CDK4-selective inhibitor, PF07220060, in combination with endocrine therapy in patients with HR+/HER2−metastatic breast cancer (mBC) who progressed on prior CDK4/6 inhibitors. 2024 ESMO 413P.
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