治疗和预防流感，抗病毒药物怎么选？《柳叶刀》研究提供新证据！

医学界

2024-09-20 20:08医学界官方账号

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01随着流感病例在秋季逐渐增加，多地医院表示流感就诊迎来小高峰。

02《柳叶刀》杂志发表了关于流感抗病毒药物的大型系统性评价和Meta分析，为治疗和预防流感提供证据。

03神经氨酸酶抑制剂（NAI）是主要的抗病毒药物，如奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦和巴洛沙韦。

04对于重症流感患者，奥司他韦和帕拉米韦可能缩短住院时间，但疗效和安全性尚缺乏系统性评价。

05抗病毒药物预防流感在接种疫苗的基础上，对未接种流感疫苗、且流感发病高风险者有效。

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撰文 | 慕玖


流行性感冒（流感）传播性强，多呈季节性发病，入秋后，我国流感病例有增加趋势，多地医院表示流感就诊迎来一波小高峰。8月，《柳叶刀》连发两篇关于流感抗病毒药物的大型系统性评价和Meta分析，为抗病毒药物治疗重症流感和流感暴露后的预防作用提供证据。结合现有指南和研究，流感应如何治疗？特殊人群罹患流感后如何选择抗病毒药？请看下文分析~

流感有一定自限性，通常情况下，仅4%~8%的成人流感病例需要入院治疗[1]。不同的是，幼儿、老年人、孕妇等特殊人群，感染流感病毒后出现肺炎等并发症的风险更高，其入院率高于健康成人群体。

早期给予流感患者有效的抗病毒治疗，可降低肺炎等并发症发生率、缩短治疗时间。据世界卫生组织（WHO）发布的流感管理指南[2]，神经氨酸酶抑制剂（NAI）是主要的抗病毒药物，其对甲型、乙型、人畜共患流感均有抑制作用，常用药物包括奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦和巴洛沙韦。

国内治疗流感的抗病毒药

1

NAI


奥司他韦适用于1岁及以上儿童及成人甲型、乙型流感的抗病毒治疗。奥司他韦可使流感病程缩短30%[3]，改善患者临床症状。治疗成人流感，推荐奥司他韦75mg bid，疗程5d。对于儿童流感，需依据患儿体重调整奥司他韦用量。

扎那米韦适用于7岁及以上流感病例，推荐10mg bid，疗程5d；重症患者疗程可延长至10d[4]。扎那米韦有致患者支气管痉挛的风险，不适用于合并哮喘的流感病例。

帕拉米韦需静脉给药，适用于无法口服NAI的流感病例，推荐0.3-0.6g qd ivgtt，疗程≥5d。


2

血凝素（HA）抑制剂


阿比多尔对甲型、乙型流感病毒有抑制作用，其用量为0.2g tid，疗程5d。WHO未批准阿比多尔用于流感病例，现阿比多尔主要在我国和俄罗斯销售，国内用药经验有限；使用阿比多尔的流感病例应受到密切监护。

3

RNA聚合酶抑制剂


玛巴洛沙韦是前体药物，在人体代谢为巴洛沙韦而发挥抗病毒作用；可用于早期治疗无并发症的青少年和成人流感病例。推荐用量为：体重40~79kg者，单次口服40mg；体重≥80kg，单次口服80mg。研究发现[5]，巴洛沙韦和奥司他韦对改善流感的临床症状疗效相似，巴洛沙韦组的中位流感症状改善时间（TTIIS）为73.2h，95% CI 67.2-85.1；奥司他韦组为81.0h，95% CI 69.4-91.5。

法维拉韦可用于成人新型或再次流行的流感，法维拉韦有致畸作用，准备妊娠的妇女及孕妇禁用[4]。

4

其他


金刚烷胺可防治甲型流感病毒所致的呼吸道感染。对于成人甲型流感，推荐用量为0.2g qd或0.1g q12h。


特殊人群的抗流感治疗

重症流感


既往研究认为，重症流感者在48h内服用奥司他韦，可有效缓解临床症状、缩短病程；无法耐受口服抗病毒者，可静脉使用帕拉米韦[6]。但是，奥司他韦和帕拉米韦对重症流感的疗效和安全性尚缺乏系统性评价。

近期，《柳叶刀》杂志的一篇文章评价了奥司他韦、帕拉米韦等对重症流感的疗效和安全性[7]。该研究表明，奥司他韦和帕拉米韦可能缩短重症流感的住院时间（证据确定性较低）；奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦对严重季节性或人畜共患流感病例入住ICU、影响死亡率等方面，仍存在高度不确定性；奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦相关药品不良事件未存在差异。

肾功能不全者


伴有肾功不全的流感患者，若选择奥司他韦或帕拉米韦抗病毒治疗，应据其内生肌酐清除率调整给药剂量。玛巴洛沙韦在重度肾功不全者无用药数据，故重度肾功不全者应避免使用本品。


孕妇


奥司他韦是孕妇首选的抗流感病毒药物。帕拉米韦和玛巴洛沙韦在孕妇群体研究不充分，临床应慎用。法维拉韦有致畸作用，孕妇禁用。


抗病毒药物预防流感，有效吗？

接种疫苗是预防流感的重要措施。对未接种流感疫苗、且流感发病高风险者，预防使用抗病毒药物可降低流感发病率。奥司他韦的药品说明书有预防流感的治疗推荐，其他抗病毒药物能否用于流感预防？《柳叶刀》上一篇系统综述和荟萃分析[8]可解答该问题。该项研究评价了不同抗病毒药物（扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦、巴洛沙韦，以及金刚烷胺、安慰剂）对流感预防的效果和安全性，其研究结果见图1。


图片

图1 与安慰剂相比，给予不同抗病毒药物预防的效果和安全性汇总



该研究得出以下结论：


①在重症高危群体中，扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和巴洛沙韦可能显著降低症状性流感的发病率[扎那米韦：危险比（HR）=0.35，95% CI 0.25-0.50；奥司他韦：HR=0.40，95% CI 0.26-0.62；拉尼米韦：HR=0.43，95% CI 0.30-0.63；巴洛沙韦：HR=0.43，95% CI 0.23-0.79；中度确定性]。

②对于重症低危人群，在暴露于季节性流感后立即（48h内）使用抗病毒药物，可能不会显著降低其症状性流感发病风险（中度确定性）。

③对暴露于重症相关的新型甲型流感病毒者，暴露后立即使用扎那米韦或奥司他韦、拉尼米韦和巴洛沙韦，可能显著降低症状性人畜共患流感的发生率（确定性低）。

④奥司他韦、拉尼米韦、巴洛沙韦和金刚烷胺可能降低所有流感病毒（有症状和无症状感染者）的发病风险（中度确定性）。

⑤扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和巴洛沙韦可能对预防无症状流感病毒感染或全因死亡率的作用甚微或无作用（高或中等确定性）。

⑥奥司他韦可能对入院影响甚微或无影响（中度确定性）。

⑦纳入研究的扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦、巴洛沙韦，以及金刚烷胺、安慰剂均不会显著增加药物相关不良事件发生率，但证据的确定性存在差异。

参考文献：
[1]Lee N， Ison MG. Diagnosis， management and outcomes of adults hospitalized with influenza. Antivir Ther 2012；17：143–57.
[2]Guidelines for the clinical management of severe illness from influenza virus infections. Geneva：World Health Organization；2021. Licence：CC BY-NC-SA 3.0 IGO
[3]Treanor JJ， Hayden FG， Vrooman PS， Barbarash R， Bettis R， Riff D， Singh S， Kinnersley N， Ward P， Mills RG. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza：a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA. 2000 Feb 23；283（8）：1016-24.
[4]中国医师协会急诊医师分会，中华医学会急诊医学分会，中国急诊专科医联体，等.成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）[J].中华急诊医学杂志， 2023， 32（1）：15.
[5]Ison MG， Portsmouth S， Yoshida Y， Shishido T， Mitchener M， Tsuchiya K， Uehara T， Hayden FG. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza （CAPSTONE-2）：a randomised， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct；20（10）：1204-1214.
[6]成人流行性感冒抗病毒治疗共识专家组，成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识[J]. 中华传染病杂志.2022.40（11）：641-655.
[7]Gao Y， Guyatt G， Uyeki TM， et al. Antivirals for treatment of severe influenza：a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2024 Aug 24；404（10454）：753-763.
[8]Zhao Y， Gao Y， Guyatt G， et al. Antivirals for post-exposure prophylaxis of influenza：a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2024 Aug 24；404（10454）：764-772.

责任编辑：Lin

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