《细胞》揭秘系统性红斑狼疮的致病关键！复苏的休眠病毒，开启疾病进程

学术经纬

2024-09-21 08:10发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

▎药明康德内容团队编辑

人体的免疫系统可以为我们抵御细菌、病毒等外来入侵者的攻击。但当免疫系统找错了目标，转过头来攻击自身组织，就可能引起自身免疫性疾病。目前，自身免疫性疾病的治疗面临着巨大挑战，其中一个原因在于，人们对免疫系统攻击患者自身组织的原因仍然了解有限。

近期，日本大阪大学Hisashi Arase教授领导的团队在《细胞》（Cell）期刊发表了一项重要成果，揭开了新自身抗原在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中的关键作用，为疾病治疗指明了全新方向。

“目前，抗细胞因子抗体等药物已被证明对多种自身免疫性疾病非常有效。然而，这些药物只能抑制自身免疫引起的炎症，并不能治愈疾病。因此患者需要终生服用这些药物。” Hisashi Arase教授介绍道。为了破解自身免疫性疾病的治愈难题，在这项研究中，研究团队从这类疾病的病因出发进行探索。

主要组织相容性复合体II类（MHC-II）是介导抗原提呈的重要细胞，它们可以将外源性抗原多肽提呈至辅助性T细胞。与此同时，MHC-II也是系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病最重要的遗传风险因素。

正常情况下，T细胞能够正确区分MHC-II提呈的外源性抗原与自身抗原，仅对前者进行应答。然而，当一种名为恒定链（invariant chain, Ii）的分子缺失或是受损，情况就完全不同了。

在内质网里，恒定链与新合成的MHC-II分子结合，可以避免内质网中的蛋白错误地与MHC-II结合，确保仅仅将经过处理的外来抗原提呈给T细胞。但在缺少恒定链的情况下，内质网中一些错误折叠的自身抗原就会以类似于恒定链的方式与MHC-II结合，进而被提呈至T细胞。这类抗原也被称作新自身抗原（neoself-antigen）。

在缺少恒定链的情况下，MHC-II提呈的自身抗原是自身免疫疾病中某些自身抗体的优先靶点，这表明它们参与了此类疾病的发病机制。

在这项研究中，作者首先探索了新自身抗原在SLE中扮演的角色。研究团队设计了敲除恒定链的小鼠，他们发现在缺少了恒定链时，MHC-II会提呈这些新自身抗原，进而引发自身反应性T细胞（尤其是CD4⁺ T细胞）的扩增。结果，这些成年小鼠发展出狼疮样疾病。它们还呈现出自身反应性T细胞增加、B细胞异常激活以及自身抗体产生等变化。

研究还发现，SLE患者中也存在新自身反应性T细胞的克隆扩增。这种克隆扩增表明，某些特定的自身反应性T细胞亚群推动了疾病的进展。此外，研究还找到了造成这些T细胞激活的诱因——Epstein-Barr病毒（EBV）的重新激活。

EBV是一种疱疹病毒，在感染人类后，它们可以在人体内长期潜伏。此前的研究已经发现，EBV的重新激活与SLE等几种自身免疫性疾病的发病或症状加剧相关。现在，新研究建立起EBV重新激活与新自身抗原提呈之间的直接联系。

这项研究发现，EBV在体内的重新激活会降低恒定链的表达，导致MHC-II分子提呈新自身抗原，进而激活自身反应性T细胞。此外，一些EBV蛋白直接下调了恒定链的表达，这进一步支持了EBV与SLE之间的联系。

▲研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

综上，这项研究表明MHC-II的新自身抗原提呈在SLE的发病机制中起着至关重要的作用。Hisashi Arase教授表示，预防恒定链丢失，以及避免EBV再激活可以成为自身免疫性疾病的治疗目标：“对于观察到EBV再激活的SLE患者，EBV疫苗可能会成为一种很好的治疗选择。”

此外，这项研究还为理解组织特异性的自身免疫性疾病提供了线索。Hisashi Arase教授指出，相比于全身性SLE，大多数自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、I型糖尿病、格雷夫斯病等）都是组织特异性的。目前，还没有很好的办法来解释，为什么不同类型的自身免疫性疾病会诱发针对不同组织的特定免疫反应。

“我们的研究结果表明，在某些组织中，MHC-II的组织特异性新自身抗原提呈，会诱发组织特异性自身免疫性疾病，” Hisashi Arase教授说，“事实上，感染不同组织的病毒有很多。因此，某些病原体或某些组织中的特定因子可能参与了MHC-II类的组织特异性新自身抗原提呈，从而诱发了组织特异性的自身免疫。”

参考资料：

[1] Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.025

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