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“XX沙坦”之类的药名，在座的各位会不会恰好特别熟悉呢？常去药店或者门诊的朋友们估计都认得，毕竟它们是非常常用的血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类降压药。但今天出现在奇点糕絮叨的开头，相信大家也能猜到它又要串场，来癌症治疗领域显身手啦。
近日，南京医科大学殷咏梅、朱一超、丁军利等人与国内研究者合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的研究成果显示，ARB类降压药竟然可能是“披甲冷肿瘤特攻”，即它们能够专门针对免疫浸润极差、且微环境中堆积大量胶原的难治性肿瘤，成功逆转肿瘤微环境的免疫抑制性，为免疫检查点抑制剂（ICB）起效创造有利条件[1]！
研究显示，虽然“沙坦”们的作用靶点血管紧张素Ⅱ 1型受体（AGTR1）仅在很少一部分实体瘤中高表达，但这些肿瘤偏偏都是免疫治疗最难攻破的堡垒，且AGTR1仅在这类肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）内高表达，ARB类降压药则会通过结合AGTR，抑制CAFs的RhoA-YAP信号轴来减少I型胶原蛋白表达，由此逆转微环境免疫抑制。
一图总结论文核心内容
在正式介绍研究内容之前，奇点糕还得先多说两句，不然肯定有读者会好奇“披甲冷肿瘤”的说法，其实这也是殷咏梅教授团队在此前研究三阴性乳腺癌时的发现[2-3]，这类肿瘤的特征是高表达B7-H3、低表达PD-L1，免疫微环境偏冷的同时，细胞外基质还有大量胶原堆积，形成了阻挡免疫细胞浸润的“铠甲”，对应armored-cold tumors的英文表述很是恰当。
发现了“披甲冷肿瘤”，该怎么找破局策略呢？研究者们的想法确实有点另辟蹊径：从合并用药里找候选者。这种想法其实非常符合临床实际，因为许多常见癌症患者确诊时的中位年龄都不低于60岁，患者往往已经合并有多种慢性病，也就需要同时服用多种药物，既往有研究数据显示，老年肺癌患者的合并用药平均为≥5种[4]。
所以假如有合并用药在机制上能破解“披甲冷肿瘤”，就可以拿老年患者的资料来验证，研究者们选择的药物包括ARBs及他汀类、ACEI类降压药、β受体阻滞剂、质子泵抑制剂（PPIs）等，看看在符合“披甲冷肿瘤”特点的实体瘤中，这些药物的作用靶点表达水平如何，而只有ARBs的作用位点ARTG1在初步评估的膀胱癌，及后续其它类别肿瘤中均有高表达。
而不管是在外部数据库资料（TCGA膀胱癌队列），还是在研究者们筛选的本院乳腺癌、膀胱癌患者队列中，ARTG1的高表达均与患者生存预后不佳和肿瘤免疫浸润差（CD8低表达）、免疫治疗效果差相关，且ARTG1的高表达基本仅限于CAFs；使用ARBs的代表性药物氯沙坦处理，对ARTG1低表达的肿瘤也不痛不痒，只有ARTG1高表达肿瘤才会被重创。
ARTG1的高表达基本仅限于“披甲冷肿瘤”，且能预测患者生存预后和免疫治疗效果
从氯沙坦处理的效果来看，ARBs的作用对象应该主要就是肿瘤微环境内的CAFs，而它们最常被提及的职能不就是合成胶原吗？研究者们进行的GO-BP分析显示，CAFs的AGTR1表达水平与胶原合成、细胞迁移关键基因表达特征，以及细胞外基质形成均显著相关，而氯沙坦则通过抑制RhoA-YAP轴，显著降低了CAFs合成I型胶原蛋白及迁移的能力。
ARBs可通过抑制RhoA-YAP轴显著减少CAFs合成的I型胶原
I型胶原少了，细胞外基质少了，就意味着肿瘤用来抵抗免疫浸润的关键物理屏障不复存在了，免疫微环境也该好起来了吧？共培养实验显示，经氯沙坦处理后的CAFs与CD8+T细胞共培养时，各种激活标志物相比对照组（CAFs未经氯沙坦处理）都显著上调，而抑制性标志物下调，看来CD8+T细胞们也已经是“战斗的欲望正在高涨”了。
小鼠实验也证实，将10mg/kg剂量的氯沙坦（不会显著降低血压）与PD-1抑制剂联合使用，能够显著改善免疫治疗的效果，且肿瘤内胶原堆积明显减少，说明氯沙坦达成了逆转免疫微环境抑制性的目标；最后，研究者们还分析了两个本院肺癌免疫治疗患者队列，证实合并服用ARBs的患者总生存期（OS）显著更长，肿瘤免疫浸润状态也更好，胶原则更少。
在接受免疫治疗期间，同时使用ARBs的肺癌患者生存预后更好
专治“免疫治疗难治性”肿瘤，这个名头可是够有吸引力的，而且研究成果或许对肿瘤内科和心血管内科都有借鉴价值：ARBs能够破解“披甲冷肿瘤”，但有研究显示它的亲密战友——血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）却可能有促癌作用[5]，所以研究者们推荐对接受免疫治疗的癌症患者，应首选ARBs作为降压药，奇点糕也希望有更多临床数据验证本次研究的发现。
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参考文献：
[1]Mei J, Chu J, Yang K, et al. Angiotensin receptor blocker attacks armored and cold tumors and boosts immune checkpoint blockade[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(9): e009327.
[2]Mei J, Cai Y, Zhu H, et al. High B7-H3 expression with low PD-L1 expression identifies armored-cold tumors in triple-negative breast cancer[J]. NPJ Breast Cancer, 2024, 10: 11.
[3]Mei J, Cai Y, Xu R, et al. Conserved immuno‐collagenic subtypes predict response to immune checkpoint blockade[J]. Cancer Communications, 2024, 44(5): 554-575.
[4]中国老年保健协会肺癌专业委员会, 北京肿瘤学会肺癌专业委员会. 老年晚期肺癌内科治疗中国专家共识(2022版)[J]. 中国肺癌杂志, 2022, 25(6): 363-384.
[5]Medjebar S, Truntzer C, Perrichet A, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor prescription affects non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients response to PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockers[J]. Oncoimmunology, 2020, 9: 1836766.
本文作者丨谭硕