硼二吡咯烷酮（BODIPYs）是一些最常见且不可或缺的四配位硼化合物，由于其出色的光谱和光物理特性，已被广泛应用。具有固态硼中心的BODIPYs非常稀少，而合成具有结构多样性的对映体富硼固态BODIPYs的策略仍未得到充分发展。理论上，BODIPY核心骨架有多个位点，可以用不同的取代基修饰。然而，由于缺乏通用、高效的不对称合成方法，手性BODIPY的这种潜在多样性尚未得到开发。
鉴于此，南方科技大学何川研究员展示了一种模块化对映体选择性组装的多取代硼苯乙烯基BODIPYs，它具有高效率和优异的对映体选择性。成功的关键在于Pd催化的不对称铃木交叉偶联，它可以精确区分所设计的原手性BODIPY支架的两个αC-Cl键，从而获得多种高度官能化的固态硼BODIPY。作者还进一步探讨了所获得的光学BODIPY的衍生化、光物理性质以及在手性识别中的应用。相关研究成果以题为“Modular enantioselective assembly of multi-substituted boron-stereogenic BODIPYs”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。值得一提的是，本文于2023年11月投稿，2024年8月接收，一作为该团队2021级硕士生/2024级博士任李庆，共同一作为占保权研究助理。多取代硼立体BODIPY的合成涉及一种模块化方法。设计从原手性BODIPY核心开始，由于BODIPY结构具有固有的对称性，因此在合成上具有挑战性。目标是通过催化对映选择性过程打破BODIPY骨架的镜像对称性，从而在BODIPY骨架的多个位置引入结构多样性（图1a）。作者强调了设计一种可进行各种转化的原手性BODIPY核心的重要性，这种核心允许以受控和模块化的方式安装不同的取代基。该框架利用钯催化的不对称铃木交叉偶联来区分BODIPY支架上两个化学性质相同的αC-Cl键，从而形成硼立体中心。这种对偶联反应的精确控制对于实现对映体选择性和结构多样性至关重要。图 1. 多重硼立体BODIPY的模块化对映选择性组装第一步组装手性BODIPY核心。合成方法首先是组装BODIPY核心。核心前体苯基二吡咯甲烷是在水性介质中通过盐酸催化吡咯和苯甲醛缩合制备的，可得到可扩展的高效产物（收率为79%）。随后用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、DDQ和有机三氟硼酸钾盐进行处理，生成了所需的具有两个αC-Cl键的亲手性BODIPY核心（1a）。第二步实施不对称铃木交叉偶联。实现对映体选择性的关键步骤是非对称铃木交叉偶联反应，其中两个相同的αC-Cl键之一被选择性地芳基化。利用Pd(dba)2催化剂筛选了一系列手性磷酰胺配体（L1-L6），最终发现了一种最佳配体（L6），其产物3a的产率达到98%，对映体过量（e.e.）达到99%。这种高产率和对映选择性归功于钯/磷酰胺催化剂形成的手性口袋，它抑制了副产物的形成（图2b）。这种方法的成功得到了X射线晶体学的证实，X射线晶体学提供了3a中稳定硼中心的绝对构型（图2c）。提出的机理途径（图2d）包括钯（0）催化的氧化加成、芳基硼酸的反金属化和还原消除，同时保持高对映体选择性。密度泛函理论（DFT）计算表明，氧化加成步骤是决定对映体选择性的阶段，显著的自由能差有利于R对映体的形成（图2e）。为了进一步探索该反应的机理，研究人员进行了31PNMR研究，以确定可能的活性催化物种。产物对映体选择性与配体纯度之间的非线性效应表明，真正的催化物种可能不是简单的单核Pd(II)-L6复合物，而是一种结构更为复杂的物质。DFT研究支持了这一假设，表明氧化加成步骤是决定对映体选择性的关键。产生R-3a产物的过渡态比产生S对映体的过渡态有利5.6kcal/mol。图 2. 硼立体 BODIPY 的模块化对映选择性结构的开发该合成策略的模块化性质体现在其广泛的底物范围上。各种市场上可买到的芳基硼酸都能与反应条件相容，以良好到极佳的收率（高达 99%）生产出多取代基稳硼 BODIPY。这些取代基包括苯基、甲氧基、烷基、硅烷基、氨基和酯基，以及呋喃、苯并噻吩、吡咯和吲哚等杂环化合物（图 3）。此外，乙烯基硼酸和炔基硼酸也是有效的底物，可提供具有出色对映选择性的功能化 BODIPY 产物。烷基硼酸（如环丙基、正丁基和甲基硼酸）也可以耐受，这进一步证明了该反应的多功能性（表 1）。BODIPY 核心的后官能化进一步扩展了其结构的多样性。通过 Pd 催化交叉偶联反应（如 Heck、Suzuki、Sonogashira）在 BODIPY 核心的 C5 位引入各种官能团，可得到对映选择性一致（95-98%e.e.）的产物。这些衍生化反应扩大了固态硼-BODIPY 的功能范围，使它们在进一步的下游应用中大有用武之地（图 3）。图 3. 硼立体异构 5-Cl-BODIPY 的后功能化新合成的含硼硬质合金BODIPY具有优异的光物理特性，包括黄色至亮红色荧光。吸收最大值在510至588纳米之间，发射最大值在529至705纳米之间（表1）。值得注意的是，具有扩展共轭的化合物，如3u和3v，具有更长的吸收和发射波长，而其他化合物，如3ad，则由于中芳基的旋转受限而显示出较高的荧光量子产率。作者通过圆二色性（CD）和圆偏振发光（CPL）光谱研究了部分BODIPY的光电性质。例如，带有一个芘基的化合物3o显示出明显的CPL活性，其光辉值分别为+6.8×10-4和-7.2×10-4，这使得这些化合物成为有吸引力的环光发光体（图4a）。致硼 BODIPYs 最有前景的应用之一是手性识别。化合物 3a 含有一个反应性 α C-Cl 键，被测试用作 L/D-半胱氨酸衍生物的手性荧光传感器。BODIPY 与 D-半胱氨酸甲酯之间的亲核取代反应导致发射最大值发生明显的红移，荧光强度大幅增加。在与 L-异构体反应时，这种变化并不那么明显，从而实现了对映体选择性荧光传感，计算出的增强因子为 1.7（图 4b）。这为将这些 BODIPYs 用于生物和化学传感应用打开了大门。本文成功地展示了一种模块化和对映选择性的方法，用于合成多取代的硼甾源BODIPYs。该合成方法利用钯催化的不对称铃木交叉偶联，实现了高对映选择性和优异的产率。这种多用途的策略可以在BODIPY核心上安装多种官能团，大大扩展了其结构的多样性。后官能化反应进一步增强了这些化合物的功能多样性，使它们适用于光物理研究和手性识别领域的各种应用。光物理研究表明，含硼的BODIPY具有优异的荧光特性，包括宽吸收/发射光谱和高量子产率。此外，CD和CPL光谱还显示了它们的光致发光特性，这使它们有望成为光致发光体。这些BODIPYs在手性识别和荧光传感方面的应用潜力体现在它们能够区分L型和D型半胱氨酸衍生物。何川博士，南方科技大学化学系研究员/副教授，博士生导师；国家特聘青年专家、国家优秀青年基金获得者、广东省珠江青年拔尖人才、深圳市海外高层次人才、深圳市优秀科技创新人才“杰青项目”获得者。--检测服务--