编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）一线治疗后的治疗策略是当前临床实践的讨论焦点。PIK3CA/AKT1/PTEN（PAM）通路中存在的遗传学突变，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了丰富的精准治疗靶点，并成为“CDK4/6i后时代”患者继续延长生存、提高生活质量的治疗希望。在近日举行的2024年ESMO大会上，一场由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授主持，美国加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心Hope S. Rugo教授、澳大利亚圣文森特医院金霍恩癌症中心Elgene Lim教授、复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授、北京大学肿瘤医院李惠平教授、汕头大学医学院附属肿瘤医院曾德教授等国内外乳腺癌大咖展开的现场圆桌讨论，针对CDK4/6i后时代的精准治疗策略，分享了来自东西方的最新前沿进展和诊疗经验。
01
CDK4/6i后时代
PIK3CA/AKT1/PTEN通路提供了丰富的精准靶点
胡夕春 教授：CDK4/6i已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗标准，POST-CDK4/6i时代的讨论重点是基于生物标志物的乳腺癌精准治疗策略。那么，CDK4/6i经治患者具有哪些临床特征？首先请Rugo教授谈谈。
Hope S. Rugo 教授：CDK4/6i和内分泌治疗成效显著，我们正深化二线治疗策略探索。初期试验揭示，生物学特性与内分泌敏感性评估对治疗决策至关重要。部分积极接受内分泌治疗者表现出ER缺失，且对CDK4/6i和内分泌治疗一线治疗的反应不佳。NGS检测显示，约40%患者携ESR1突变，此类突变的异质性尚不清楚。此外，PIK3CA/AKT1/PTEN（PAM）通路变异与CDK4/6i和内分泌疗效不佳相关。当前，我们拥有针对PAM通路的多种低毒高效靶向药（如AKTi、PI3Ki）以及正在研发的新型内分泌疗法（如口服SERDs）。二线治疗领域正经历深刻变革，我们需要讨论最佳治疗策略；而随着抗体偶联药物（ADC）的加入，其与内分泌、靶向药物的序贯治疗也是ESMO大会讨论的热点之一。
李惠平 教授：CDK4/6i已成为HR+/HER2-乳腺癌早期辅助治疗和晚期一线治疗选择，但需关注无病生存期（DFS）较短的患者，比如辅助治疗期间或结束后＜12个月内复发的患者，可能对内分泌治疗和CDK4/6i不敏感。随着精准治疗的发展，目前我们可以根据基因检测结果来选择治疗，包括基于PAM通路突变来选择PI3Ki和AKTi等；根据BRCA突变（尽管HR+患者中BRCA2突变率往往不足10%）来选择PRAPi，以及根据ESR1来选择新型SERDs等。
曾德 教授：我赞同两位教授的观点。CDK4/6i+ET治疗的患者发生肿瘤进展的模式有所差异，一些患者可从CDK4/6i＋ET治疗中长期获益，也有一些患者发生短期内疾病进展，此类患者中有相当一部分为原发耐药。另外需要考虑到是肿瘤负荷大小，对于短期内肿瘤负荷剧增，有内脏危象的患者，往往需要通过化疗等更加积极的治疗来快速控制疾病。第三，我们需要结合患者的个体情况来考虑基因检测，对治疗方案的选择和用药顺序提供参考。
02
CDK4/6i经治患者
基因组特征指导的精准治疗策略
胡夕春 教授：Elgene Lim教授，您是一名肿瘤内科医生，同时也花费了很多时间进行临床科学研究。能否请您概述一下CDK4/6i经治患者的基因组特征？
Elgene Lim 教授：ER阳性乳腺癌的一个重要特征在于内分泌治疗对肿瘤产生的选择压力，导致耐药性问题。ESR1突变是导致耐药的重要机制之一，约40%的患者存在此类突变。当然，还有很多复杂的机制可以导致内分泌耐药，包括PAM通路以及其他不可靶向的通路突变。因此，内分泌治疗应聚焦于对内分泌治疗敏感或肿瘤依赖ER信号的患者，不敏感的患者需考虑其他靶向治疗，而何时进行基因检测也是我们需要考虑的问题。
检测的时机和敏感性同样重要。PIK3CA等PAM通路突变可在初诊时的原发肿瘤中检测，但ESR1突变检测需在内分泌治疗后进行，因其通常发生于内分泌选择压力之下。ctDNA检测虽具优势，但对低肿瘤负荷患者的敏感性低，导致假阴性结果。因此，需结合患者具体情况，选择合适的检测方法和时机，确保检测结果的准确性和可靠性，以指导个性化治疗方案的制定。
胡夕春 教授：作为一名临床医生，我对于了解具有可用于靶向治疗的分子靶点的患者所占的比例或可能性很感兴趣，我们是否拥有相关的数据？
Elgene Lim 教授：如前所述，内分泌经治患者的ESR1突变率约为40%，经过多重治疗的患者突变率可能更高。PIK3CA/AKT1/PTEN通路突变率较高，约为50%，其中PIK3CA突变约占30%～40%，其次是相对少见的AKT1突变和PTEN缺失。基因检测需考虑特定的检测panel。合理的panel可以提高检测的成本效益。
Hope S. Rugo 教授：我对本次ESMO大会关于转移性乳腺癌体细胞BRCA突变研究颇感兴趣。临床中，PIK3CA突变相对保守，大家是否在体细胞中观察到PIK3CA突变？体细胞BRCA突变大多为获得性突变，并且在乳腺小叶癌中较为常见，PARPi（目前主要用于胚系BRCA突变）也是此类体系突变患者的潜在治疗选择。
03
从国内到国外
如何进一步完善基因检测需求
胡夕春 教授：杨文涛教授，您是一位病理学专家。当前乳腺癌病理报告中，我们只有基于ER、PR、HER2的分子亚型，但我们希望更多地了解患者的基因组学特征。您如何看待这个问题？目前中国的检测现状如何，我们应该如何改进？
杨文涛 教授：随着研究深入，临床医生对分子检测的需求日益增长，如PIK3CA、BRCA、AKT1、PTEN、ESR1等基因的检测。而现实情况是并非所有病理科都具备进行NGS（下一代测序）等先进检测的能力，有的只能进行PCR或IHC等基础检测。这一现状要求临床医生与病理科之间建立更加紧密的合作关系，明确检测与治疗的具体需求。此外，还需要医院和政府的大力支持，以推动病理科检测能力的提升，包括建立NGS平台及开发针对不同类型癌症的分子检测Panel。
Hope S. Rugo 教授：在ESMO大会上，我了解到东欧等多国面临双重挑战：既无法获得组织或血液NGS付费服务，又缺乏相应的治疗药物。这促使我们在资源有限或患者资源紧张的地区重新审视基因检测的价值。例如，若PARPi等靶向药物不可及，进行BRCA检测的实际意义则有限。然而，中国大型医院已展现出发展多基因检测的能力，至少对于经济条件允许的患者而言，相关费用是合理可承担的。
Elgene Lim 教授：是的，如有一些针对性药物可以使用，患者接受基因检测的意愿会相应更高。
Hope S. Rugo 教授：目前乳腺癌领域没有常规进行NGS检测的是HER2+乳腺癌，因为还没有指导治疗的靶点。TNBC治疗选择十分有限，我们迫切需要寻找新的治疗策略。而对于HR+乳腺癌，靶向PAM通路的药物可作为一种维持治疗策略，此类靶向治疗的毒副作用相对较小，疗效和耐受性较高。我想美国大多数HR+患者都接受了NGS检测，可为一线CDK4/6i经治患者提供治疗指导。
04
方案改进和靶点广覆盖
卡匹色替生存获益和安全性出色
胡夕春 教授：在后CDK4/6抑制剂治疗时代，目前有三种药物可作为靶向内分泌治疗的选择：依维莫司、阿培利司和卡匹色替（Capivasertib）。据我所知，关于卡匹色替的CAPItello-291研究结果首先在《新英格兰医学杂志》上发表，随后生活质量数据发表在《柳叶刀肿瘤学》上。Rugo教授，您作为该研究的主要研究者，能否为我们简要介绍一下这些数据？
Hope S. Rugo 教授：我们刚刚还在ESMO大会的演讲中介绍了卡匹色替的安全性数据，这对我们来说也非常有帮助。卡匹色替最初是由英国的一个研究团队筛选得到的，但他们发现持续给药的毒性太大，所以采用4天给药、3天停药的间歇性给药策略，CAPItello-291研究也是按照这样的方式给药。该研究入组患者大多数至少接受过一种内分泌治疗，其中有一半以上的患者接受过CDK4/6i，随机接受卡匹色替或安慰剂联合氟维司群。我们观察到了总人群（7.2 vs 3.6个月，HR 0.60，P＜0.001）和PAM通路改变人群（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50，P＜0.001）的无进展生存期（PFS）显著改善。
△CAPItello-291研究全球队列全人群和AKT通路改变人群的PFS K-M曲线
在探索性分析中，我们发现约16%的患者因为组织样本不足或检测失败而无法进行基因分析。这些患者也将进行ctDNA检测。但PTEN缺失在血浆中难以检测到，研究人员正在努力优化这一技术，希望明年能看到相关数据。尽管该研究在总人群中也有显著获益，但目前FDA批准该方案用于通路基因改变（PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN丢失）的患者中。如前所述，在CAPItello291研究中，PIK3CA突变发生率最常见，约为30%以上，其次是AKT1突变和PTEN丢失，各自约为5%。
在安全性方面，卡匹色替最常见的毒性反应是腹泻和皮疹。对于腹泻，我们有很多指南和策略来管理腹泻，主要是患者教育、使用抗腹泻药物、减少剂量或暂停给药，这些措施都非常有效。由于良好的疗效和安全性，卡匹色替也能够带来生活质量的维持或改善。
△CAPItello-291研究中，卡匹色替可以有效延长QLQ-C30总体健康状况/生活质量恶化中位时间：24.9 vs 12.0个月（HR 0.70，95%CI：0.53～0.92）
卡匹色替的另一个优点是不会导致高血糖。该研究允许血糖控制不佳，即糖化血红蛋白（HbA1c）高达7.9%的患者入组，但仅观察到很少几例严重高血糖的病例。获批后也发生过几例高血糖病例，但大多与脓毒血症或其他原因相关。例如，研究中有一例患者没有停药，一直在服用，也出现了高血糖。但我认为与阿培利司相比，只要仔细监测，卡匹色替的高血糖发生率很低而且很容易管理。此外，我们还在ELEVATE试验中探索卡匹色替与口服SERD药物Elacestrant的联合使用，这也非常令人期待。
Elgene Lim 教授：在您所接诊的患者群体中，您会选择卡匹色替还是Elacestrant，因为二者在美国均已获批？
Hope S. Rugo 教授：如果患者存在ESR1和PAM通路双重突变，我先考虑选择Elacestrant单药治疗，因其便捷（口服无需实验室检查）且饮食限制少。数月后，若需加强治疗，再考虑联合卡匹色替，此方案患者接受度或更高。期待明年卡匹色替与Elacestrant联合疗法的数据，为治疗提供更多选择。此外，还有多种口服在研的SERD药物，计划与卡匹色替联用，前景广阔。
胡夕春 教授：我们从CAPItello-291试验的中国数据中可以看到一些有趣的结果。在全球试验中，我们招募了24例患者，在扩展队列中，我们招募了110例患者。对于携带PAM通路信号改变的中国患者，HR仅为0.41；而对于非PAM通路改变的患者，HR低至0.38。Elgene Lim教授，您会如何看待这一现象？
△CAPItello-291研究中国队列AKT通路突变和非突变人群的PFS K-M曲线
Elgene Lim 教授：显而易见的答案是药物基因组学，尽管我不完全确定这是否是唯一的原因，但肯定是值得研究的方向。我们应该在跨国试验中进行更多这样的比较，从中得到更多关于药物基因组学差异的知识。
杨文涛 教授：请教Hope S. Rugo教授一个问题，对于那些PI3KCA双突变的患者，或者PI3KCA突变和AKT突变共存的患者，又或者是PI3KCA突变和PTEN缺失共存的患者，这些患者的治疗效果是否有所差异？
Hope S. Rugo 教授：在CAPItello-291试验中，这类患者占比非常小。现有的双重突变数据主要来自BOLERO-2试验，这是CDK4/6抑制剂之前的试验，但mTORi对双重突变或多重突变带来的显著获益。表明此类患者的预后往往更差。
李惠平 教授：这是合理的，多重突变的患者意味着这种癌细胞本身在生物学上比单个突变的患者更具侵袭性。在NGS检测中我们也经常遇到没有任何突变或者没有可以靶向突变的情况；有时则是可靶向的突变太多而不知道如何选择治疗方案。你有什么经验吗？
Elgene Lim 教授：我认为最常见的双重突变是ESR1和PI3KCA，理想的情况是，同时给予两种药物来同时靶向这两种突变，相关试验正在开展中。但我认为靶向其中任何一个都可能仍然是一个有效的策略。
05
从检测到联合治疗
卡匹色替引领的乳腺癌治疗变革
胡夕春 教授：临床医生对POST-CDK4/6i时代下的PAM信号通路的基因检测有何期望？大家对AKT抑制剂卡匹色替的临床应用有何期望？
杨文涛 教授：我们已经讨论了很多关于基因检测的内容。我希望能有更多关于PAM通路的检测研究报道，尤其是双重突变、多重突变等。此外，对于接受过PAM通路抑制剂治疗的患者，对其原有基因突变状态是否会产生影响也期待更多研究数据的探讨。
曾德 教授：对于HR+/HER2-乳腺癌的基因检测，我们需要制定标准化的推荐意见，有时可从ESMO、NCCN、ASCO等指南中寻求帮助，同时要考虑具有成本效益的检测panel。目前有很多靶向药物正在开展临床试验，我非常期待3期CAPItello-292研究卡匹色替＋哌柏西利＋氟维司群一线治疗的结果。希望通过临床医生与病理学专家、生物信息学专家的密切合作，为患者提供延长生存、改善生活质量的治疗方案。
Hope S. Rugo 教授：我们现在有了比阿培利司毒性更低的AKT抑制剂卡匹色替，它已成为PAM通路突变（包括PI3K突变、AKT1突变和PTEN丢失）患者的二线治疗标准。我对其更加广泛的应用充满兴趣。一些动物模型实验显示基于此类药物的联合治疗能够有效延缓耐药。联合治疗需考虑毒副作用和耐受性问题，阿培利司很难与其他药物联合使用，特别是与哌柏西利联合使用时有毒性重叠。我们尝试过在低剂量下使用依维莫司，并在TRINITY试验中看到了有效性，但由于依维莫司的专利已过期，因此无法继续研究。
目前正在研究的是卡匹色替等PAM通路抑制剂。INAVO120研究一线治疗的结果令人鼓舞。在类似的高风险人群（辅助治疗期间快速进展的患者）中，不考虑通路改变，给予卡匹色替＋哌柏西利＋氟维司群一线治疗的3期试验正在开展中，我们期待看到阳性结果。此外，卡匹色替正在与Elacestrant、Camizestrant等其他新型SERDs类药物的联合应用也在研究探索中。
Elgene Lim 教授：澳大利亚还没有Elacestrant、阿培利司和卡匹色替获批，其中卡匹色替已经提交申请，主要用于PIK3CA突变、AKT1突变和PTEN丢失患者。Elacestrant也在提交申请，用于ESR1突变患者。基因检测可能仍然是限制新药应用的因素之一。我在临床试验中推荐患者使用新药，同时可支付检测费用，但对于无法试验入组的患者则不太可能选择基因检测。
胡夕春 教授：我们的患者也还在等待卡匹色替的上市。据我所知，它可能在几个月内就会在中国获批，适用于PAM通路改变的人群。因此，我们仍然需要努力提高对这些检测的认识，因为卡匹色替与其他可用选择（如PI3Ki阿培利司和mTORi依维莫司）相比，疗效和耐受性均更好，而且停药率非常低。因此，基于疗效和毒性两方面的考虑，我认为这种药物达到了良好的平衡。谢谢各位教授。我认为这是一次很好的讨论，感谢你们提供了宝贵的见解。
胡夕春 教授
复旦大学附属肿瘤医院大内科首席 博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院） 大内科主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
国际ABC 5-7 panelist
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
Hope S. Rugo 教授
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心血液和肿瘤学部门医学教授
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Elgene Lim 教授
澳大利亚圣文森特医院金霍恩癌症中心
李惠平 教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
主任医师，教授，博士生导师，医学博士
美国德克萨斯大学M.D.Anderson 学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员
中华医学会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
Associate Editor of “Breast Cancer Research and Treatment”
杨文涛 教授
复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任，主任医师，博士生导师
中华医学会病理学会乳腺学组组长
第五版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类编委
国际癌症报告合作组织（ICCR）乳腺癌病理报告模板制定专家组成员
中国医促会病理学分会副主任委员
中国妇幼保健协会病理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
《诊断病理学杂志》副主编
《中华病理学杂志》、 《Virchows Archiv》杂志 、 《临床与实验病理学杂志》 编委
曾德 教授
汕头大学医学院附属肿瘤医院 乳腺肿瘤内科副主任
汕头大学医学院肿瘤学教研室副主任
肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师，荷兰格罗宁根大学联合培养博士合作导师，博士后导师
美国加州大学旧金山分校(UCSF)访问学者
澳大利亚墨尔本大学Peter MacCallum肿瘤中心访问学者
入选2021年度《岭南名医录》
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