2024 ESMO & WCLC | 聚焦少见靶点突变，向精准治疗再进一步

肿瘤时间

2024-09-23 20:20

近年来随着治疗靶点的发现和新型靶向药物的不断研发，肿瘤治疗已步入精准治疗新时代。近日，2024 年世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会陆续召开，带来肿瘤领域最新前沿进展。会议中，针对 BRAF、MET 14 外显子跳跃突变（METex14 跳突）等少见靶点突变的治疗进展是备受关注的热点话题，为临床实践带来重要启示。

BRAF 突变肺癌一线治疗之争再添新证，靶向治疗展现更优疗效

目前尽管国内外各大指南优先推荐 BRAF/MEK 抑制剂作为晚期 BRAF V600 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，但由于携带少见靶点突变患者人数限制，靶向研究的注册研究以单臂试验为主，一线治疗选择依旧存在争议。特别是 PD-L1 高表达等特定人群可能从免疫治疗中获益，因此一线治疗选择仍有待探索。2024 年 ESMO 年会中公布的一项研究对比了一线靶向治疗和免疫检查点抑制剂（CPI）± 化疗的疗效，为此类患者的最佳治疗顺序带来答案。

研究对德国国家肺癌基因组医学网络（nNGM）中诊断为 BRAF 突变转移性 NSCLC 患者的临床结局进行回顾性研究。预设终点包括总生存期（OS）、一线治疗失败时间（TTF1）和一线与二线累积治疗失败时间 TTF（TTF1+2）。

结果显示 205 例 BRAF 突变 NSCLC 患者中，98.5% 为 BRAF V600E 突变。整体队列的中位 OS 为 28.0 个月，中位 TTF1 为 11.0 个月。175 例接受一线治疗的患者中，达拉非尼/曲美替尼（D+T）组（n = 114，65%）、CPI 单药组（n = 34，19%）和 CPI + 化疗组（n = 27，15%）的中位 OS 无统计学差异（HR 0.92；p = 0.7）（图 1）。此外，女性患者的 OS 优于男性（HR 0.65，p = 0.049），主要是由于接受一线 D+T 治疗女性患者的 OS 明显优于男性（OS HR 0.53，p = 0.015），但一线接受以 CPI 为基础方案治疗患者的 OS 无性别差异（OS HR 0.98）（图 2）。而意外的是，一线使用免疫 + 化疗方案组，高 PD-L1 状态（TPS ≥50%）患者的 TTF1 相较于低表达组反而更差（p = 0.105）（图 3）^[1]。

图 1.一线接受 D+T、免疫治疗患者的生存曲线^[1]

图 2.不同性别患者接受一线 D+T 治疗时的生存曲线^[1]

图 3.一线接受免疫 + 化疗方案治疗患者中，PD-L1 低表达及高表达人群的生存曲线^[1]

BRAF V600 人群一线靶免治疗之争一直是临床关注的问题。这项德国报道的真实世界回顾性分析提示在欧洲患者中，BRAF/MEK 靶向治疗为一线首选治疗方案，占比达 65%；其次为免疫联合化疗方案。治疗疗效方面，靶向治疗组在数值上获益更多，尤其是对于女性患者，获益具有统计学差异。临床医生一直困惑部分患者若同时存在 PD-L1 高表达和 BRAF V600 突变，鉴于 PD-L1 高表达人群属于免疫治疗优势人群，此类患者是否免疫获益更佳。而这项研究回归分析提示该类患者免疫联合化疗治疗时间反而更短，不及低表达人群。因此对于同时存在 PD-L1 高表达和 BRAF V600 突变的患者，免疫联合化疗并未显示出相较于低表达人群更好的治疗获益。

无独有偶，2024 年 ESMO 年会还公布了一项意大利 BRAF 突变转移性 NSCLC 患者的真实世界研究，探索了 D+T 和免疫治疗的最佳治疗顺序和在有脑转移（BMs）患者中的疗效。研究收集和分析意大利 ATLAS 登记处晚期 BRAF 突变 NSCLC 患者数据及意大利不同医学中心 NSCLC 患者治疗数据进行比较。

研究共纳入 244 例在 2019～ 2023 年间在 18 个意大利中心诊断出的 BRAF 突变 NSCLC 的患者，其中 70% 为 V600E 突变，27.5% 为非 V600E 突变，2.5% 为未明确的 BRAF 突变。55.3% 的患者在一线治疗中使用了 D+T，6.6% 二线治疗中使用，0.8% 在三线治疗中使用。

结果显示一线 D+T 的中位无进展生存期（mPFS）为 19.8 个月（95% CI: 10.3-29.3），2 年 OS 率为 64.9%；而非靶向一线治疗的 mPFS 为 12 个月（95% CI: 4.3-19.7），2 年 OS 率为 77.1%（图 4）。对于存在 BMs 的患者（11.8%），一线 D+T 的 mPFS 是 8.3 个月（95% CI: 0.8-17.6）（图 5），mOS 16.5 个月（95% CI: 2.3-30.7）。

图 4.一线接受 D+T 或其它方案治疗的 PFS^[2]

图 5.合并 BMs 患者接受一线 D+T 治疗的颅内 PFS^[2]

此外，D+T 在选定的亚组中疗效也存在差异，女性患者获益优于男性（mPFS 25.3 个月 vs 13.6 个月），既往吸烟史患者优于从不吸烟的患者（mPFS 25.6 个月 vs 18.4 个月）^[2]。

作为本次 ESMO 大会又一探讨一线靶免之争的真实世界数据，结果与中国报道的真实世界数据基本一致，D+T 在晚期 BRAF V600 突变 NSCLC 一线治疗的 PFS 可达 20 个月左右，数据优于以免疫为基础的治疗方案，为 D+T 一线治疗数据再添证据。同时基线即存在 BMs 的患者治疗获益及预后不佳，而 D+T 依旧显示出 10 个月左右的 PFS 获益，印证了 D+T 作为小分子靶向药物对脑转移患者的治疗优势。

从单瘤种到泛瘤种，BRAF 联合 MEK 抑制剂获益人群不断拓宽

泛瘤种 BRAF/MEK 治疗优势显著

精准治疗时代的特征之一在于泛瘤种生物标志物的发现。目前全球范围内，已经有针对高度微卫星不稳定（MSI-H）、NTRK 等多款泛瘤种药物获批。而 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂作为针对 BRAF 突变泛瘤种获批药物，在携带 BRAF V600 突变的不同部位肿瘤中均显示出一致的良好作用。2024 ESMO 及 WCLC 多项研究再次夯实这一获益。

II 期澳大利亚分子筛查和治疗（MoST）子研究探索了 BRAF/MEK 抑制剂维莫非尼（VEM）和考比替尼（Cobimetinib，COB）在标准治疗无效 BRAF V600 突变实体瘤和 NSCLC 一线治疗中的作用。主要终点是根据 RECIST v1.1 或 RANO 评估客观缓解率（ORR）。次要终点包括 OS、PFS、安全性和耐受性。

研究入组 64 例患者，包括 36 例实体瘤，28 例 NSCLC 患者。结果显示实体瘤组 ORR 为 53%，NSCLC 一线治疗 ORR 为 39%。NSCLC 组中 1 例患者实现完全缓解（CR）；实体瘤组 CR 患者中，包括胆道癌 2 例，唾液腺癌 1 例，乳头状甲状腺癌 1 例，胶质母细胞瘤 1 例，肛门癌 1 例、胰腺腺泡细胞癌 1 例和恶性外周神经鞘瘤 1 例。实体瘤组中位 PFS 和 OS 分别为 7.9 个月（95% CI: 5.6–15.9）和 15.9 个月（95% CI: 9.1–21.9）。NSCLC 组 mPFS 为 12.7 个月（95% CI: 5.42-NR），mOS 为 23.5 个月（95% CI: 21.3-NR）（表 1）^[3]。

表 1.疗效终点^[3]

VEM+COB 在 BRAF 领域的研发布局始于黑色素瘤，在欧盟及美国已获批了晚期黑色素瘤的适应症。此次公布了一项在实体瘤和 NSCLC 中应用探索的小规模研究。由于随访时间及样本量有限，肺癌队列的数据尚不成熟，实体瘤队列与目前公布的 BRAF 抑制剂数据基本一致，提示了 BRAF 抑制剂在多种少见肿瘤中的治疗活性，上述肿瘤均属于临床难治性肿瘤，临床治疗选择有限，BRAF/MEK 抑制剂为存在 BRAF V600 突变的患者提供了更多的治疗选择。目前上市的三组 BRAF/MEK 抑制剂治疗肺癌及实体瘤的数据差异有限，主要在不良事件（AE）发生率和 AE 谱上有较大差异。

BELIEVE 研究则是一项等同于 NCI-MATCH 研究的单臂、开放标签的日本多机构 II 期研究，此次 ESMO 会议中报告了评估康奈非尼和比美替尼（E+B）治疗 BRAF 变异的难治性实体瘤疗效的队列结果。研究主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 评估的 ORR。全分析集包括 57 名患者，原发部位包括甲状腺，中枢神经系统，胆管等。BRAF V600E 突变 49 例，其他 BRAF 突变 6 例，BRAF 融合 2 例。

结果显示，E+B 的确认 ORR 为 32.7% （95% Cl: 20.0 -47.5），疗效达到预期（表 2）。mPFS 为 4.8 个月（95% Cl: 2.2-6.9），6 个月 PFS 率 37.5%，12 个月 PFS 率 8.3%。分析时的 mOS 为 11.7 个月。探索性分析中，8 名无靶病灶的患者的 mPFS 为 2.1 个月 (95% Cl, 0.6-10.9 个月)。在安全性分析集中（58 例），常见 AE 是 ALT 升高 (8.6%）、恶心（6.9%）、贫血（6.9%）、肌酐升高（6.9%）和 CPK 升高（6.9%）。≥3 级 AE 发生率为 34.5%^[4]。

表 2.ORR^[4]

E+B 和 D+T 作用机制类似，均是 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂对 MAPK 信号通路上下游同时抑制。2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会曾报道 BELIEVE 研究 D+T 队列在 BRAF V600E/R 和非 V600 突变难治性实体瘤的数据: 在混合组织学经治队列中，ORR 为 28.0%，疾病控制率（DCR）为 84.0%，mPFS 6.5 个月，6 个月 PFS 率 87.8%。尽管非头对头比较，但两种组合在难治性 BRAF V600 突变实体瘤的缓解率相似，D+T 的 PFS 数据展示出优势。同样，在 NCI-MATCH 研究中，D+T 治疗 BRAF V600E 突变经治实体瘤 ORR 38%，mPFS 11.4 个月，mOS 28.6 个月，在 BRAF V600 突变实体瘤中展现出令人鼓舞的疗效。在安全性上，两种 BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂组合安全谱略有差异，D+T AE 谱相对集中在发热，E+B 的 AE 谱中肝肾损伤和高血压发生风险较高，在欧盟的说明书中对 E+B 组合给出警告，提示左室损伤风险。BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂是经治 BRAF V600 阳性实体瘤的有潜力的治疗选择，但应结合 AE 和患者情况确定个体化治疗方案。

D+T 可有效逆转碘难治甲状腺癌碘摄取

临床中，碘难治分化型甲状腺癌（DTC）预后不良。MAPK 通路激活与甲状腺癌碘代谢基因表达缺失有关，通路的激活导致碘难治性。既往小样本研究显示 BRAF/MEK 抑制剂可重塑对碘的摄取。此次 ESMO 会议中公布了一项探索 D+T 对 BRAF 突变碘难治性 DTC 再敏反应的回顾性研究结果。成功的再敏化定义为治疗后全身扫描（WBS）中碘-131 的显著摄取，从放射碘（RAI）治疗开始计算中位反应持续时间。

研究纳入 19 例 BRAF V600E 突变患者，84%（16/19）有远处转移，84%（16/19）的基线 WBS 无碘摄取，16%（3/19）在上次 RAI 消融后 3 个月出现疾病进展。结果显示中位治疗持续时间为 6 个月（范围：3-16），84%（16/19）的患者成功实现了再敏化，中位无事件生存期（EFS）为 10 个月（范围：1-33）（表 3）。甲状腺球蛋白水平升高与再敏化密切相关。此外，D+T 耐受性良好^[5]。

表 3. D+T 治疗疗效^[5]

MAPK 信号通路在甲状腺癌中发挥重要作用，BRAF 突变可导致 DTC 患者对于碘的摄取减弱或不摄碘，而碘的治疗是 DTC 患者的基石治疗方式之一，重新让 BRAF 突变的碘-131 难治性 DTC 患者摄取碘是至关重要的，该研究探索了 D+T 联合治疗对于碘难治 DTC 患者再敏化的作用，结果显示，D+T 治疗可有效逆转 BRAF 突变的碘难治性 DTC 的碘摄取能力，且 84% 的患者能够实现再敏化，同时研究提示，甲状腺球蛋白水平的显着升高可能与再敏化密切相关。

D+T 治疗儿童、青少年和年轻成人复发难治胶质瘤安全性良好

既往已有研究证实 D+T 在低级别胶质瘤（LGG）和高级别胶质瘤（HGG）两种常见的儿童肿瘤中具有良好的效果。然而，它们在儿童中的毒性特征尚未得到充分描述。SACHA-France 研究是一项在法国儿童肿瘤学会（SFCE）开展的前瞻性观察性研究，研究分析了 2020 年 1 月～2024 年 3 月接受 D+T 治疗的 BRAF 突变 LGG 和 HGG 患者或接受曲美替尼单药治疗的 BRAF 融合 LGG 和 HGG、野生型 LGG 和 NF1 型 LGG 患者的所有不良反应（ADR）。

研究共纳入 138 例患者，分别接受 D+T （队列 A, n = 52）或曲美替尼（队列 B, n = 86）单药治疗。在队列 A 中，患者的中位年龄为 12.7 岁（范围：4.0- 25.4），中位治疗持续时间为 24.7 个月（范围：1.1-48.8）。最常见的 ADR 是皮肤毒性（11.5%）和全身反应（13.56%），主要是发热。队列 B 中，中位年龄为 11.3 岁（范围：2.1-20.6），中位治疗持续时间为 14.9 个月（范围：1.0-38.4），主要 ADR 为皮肤（53.5%）和胃肠道反应（11.6%）（图 6）。

图 6. 队列 A 和 B 的 AE 分析^[6]

该研究是首个关于 D+T 在儿童和青年人群中安全性的全国性综合研究。对比既往在儿童 LGG 患者的注册研究，该研究纳入年轻成人患者，覆盖的人群更加广泛，但整体 AE 特征非常类似，单药和双药组常见 AE 一致，仅发生率有差异。综合本研究和既往研究，无论是在成人患者还是儿童患者中，D+T 双药组和曲美替尼单药组 AE 多为轻中度，相对可管可控；双药组相对单药组整体 AE 发生率更低，尤其在皮肤 AE、食欲减退、便秘发生率有明显下降，体现 D+T 治疗增效但更安全的优势。

MET 抑制剂 MAIC 数据公布，树立卡马替尼一线治疗地位

MET 抑制剂是携带 METex14 跳突晚期 NSCLC 患者的首选治疗方案。2024 年 WCLC 公布了一项对比卡马替尼与其他 MET 抑制剂治疗 METex14 跳突晚期 NSCLC 的匹配调整间接比较（MAIC），为不同 MET 抑制剂的表现提供依据。截止本分析时（2023 年 8 月），全球有 4 种 MET 抑制剂 [卡马替尼（CAP）、特泊替尼（TEP）、赛沃替尼（SAV）、谷美替尼（GLU）] 获批且发表了相应的注册临床研究数据。在缺乏头对头研究的情况下，该研究通过对一线治疗的 OS 和总人群治疗相关 AE（TRAE）进行非锚定 MAIC，以平衡不同临床研究患者基线的差异，从而评估卡马替尼与其他 MET 抑制剂的相对疗效和安全性。

研究者对卡马替尼 GEOMETRY mono-1 研究和 GEOMETRY-C 研究中患者的基线特征进行加权处理，以匹配对照药物的临床研究基线（SAV 的 II 期研究：NCT02897479，GLU 的 GLORY 研究，TEP 的 VISION 研究）进行两两比较。Cox 比例风险回归分析用于确定与 OS 显著相关的匹配变量。经匹配调整后，将加权的卡马替尼 OS 曲线与对照药的 OS 曲线进行比较，以估计初治患者的风险比（HR）。

结果显示卡马替尼一线治疗的 OS 在数值上优于 SAV（HR 0.532，95%CI: 0.265 - 1.068）、TEP（HR 0.870，95%CI: 0.579 - 1.307）。由于 GLU 的一线 OS 尚不成熟，未进行比较。在总体人群中，卡马替尼的任意级别的 TRAE 发生率显著低于 SAV 和 GLU（CAP vs SAV：-9.3%, vs GLU：-7.1%），数值上低于 TEP（CAP vs TEP：-1.1%）。在亚洲人群中，与所有对照药物相比，卡马替尼的任意级别 TRAE 发生率显著更低（CAP vs SAV：-11.4%，vs GLU：-12.6%，vs TEP：-11.1%）（表 4-6）^[7]。

表 4. MAIC 后卡马替尼对比赛沃替尼的 TRAE 结果^[7]

表 5. MAIC 后卡马替尼对比谷美替尼的 TRAE 结果^[7]

表 6. MAIC 后卡马替尼对比特泊替尼的 TRAE 结果^[7]

在缺乏头对头研究的情况下，MAIC 是一种较为可靠的通过调整匹配不同研究入组患者基线特征的差异，从而进行两两间接比较的方法学，目前在国际上药品的评审评价中得到较多应用。OS 作为肿瘤临床研究的金标准，是衡量抗肿瘤药物疗效的最关键指标，不会受到不同评估标准的影响，具有重要的参考意义。此次 MAIC 在原先单臂注册临床研究的基础上，补充证明了卡马替尼一线治疗相较其他 MET-TKI 有数值上更长的生存获益趋势。此外，研究结果进一步支持了卡马替尼安全性优异，尤其在亚洲患者中，卡马替尼对比赛沃替尼、谷美替尼和特泊替尼，都可以显著地降低 TRAE 的发生风险约 10%。由于少见突变样本量的限制，以及模型中潜在的残余混杂因素的影响，该研究仍存在一定局限性。期待未来有更大样本量的比较研究证据。

值得注意的是，EGFR-TKI 是治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的有效手段，然而耐药不可避免。MET 扩增是 EGFR-TKI 常见的耐药机制之一。而研究显示 EGFR-TKI + MET-TKI 可有效克服 MET 扩增介导耐药。2013 年，吴一龙教授牵头开展的一项全球多中心 Ib/II 期研究探索了卡马替尼联合吉非替尼在吉非替尼耐药患者中的作用，首次证实「双阻断」克服耐药策略的有效性。研究显示显示在 MET 基因拷贝数 ≥6 的患者中，ORR 高达 47%，中位 PFS 达到 5.5 个月，中位 OS 13.9 个月，同时二者的联合使用无明显的药物相互作用和 AE 增加^[8]，开创了有效克服耐药的联合治疗模式。

除了 MET 扩增外，MET 点突变同样可以介导 EGFR-TKI 耐药机制。2024 年 WCLC 大会中报告一例 EGFR del19 耐药病例，患者先后经过奥希替尼、免疫联合化疗和新型 EGFR-TKI 治疗后，因为 MET H1094Y 突变而再次疾病进展。患者接受奥希替尼联合卡马替尼治疗后症状迅速改善，胸腔积液迅速减少，停止吸氧，治疗约 4 个月后血液二代测序（NGS）检测 EGFR del19 和 MET H1094Y 突变均消失，四线治疗的 PFS 超过 4 个月^[9]。该病例提示 MET H1094Y 突变也可以导致 EGFR-TKI 耐药，而 EGFR-TKI 联合 MET-TKI 的模式可有效克服此类耐药。

小结：

针对少见靶点突变的精准治疗依旧是当前肿瘤领域的研究热点。2024 年大型国际学术会议公布的多项研究再次印证 BRAF V600 突变是泛瘤种生物标志物，BRAF/MEK 抑制剂在多种携带 BRAF V600 突变实体瘤患者中显示出良好作用。尤其对于初治 BRAF V600 突变 NSCLC 患者，一线使用双靶治疗显示出更长生存获益，优于目前其他的治疗模式。

对于 METex14 跳突 NSCLC 患者，MAIC 分析显示卡马替尼一线治疗具有疗效和安全性优势。同时，MET 扩增和点突变也是介导 EGFR-TKI 获得性耐药的重要机制，研究显示 EGFR-TKI 联合卡马替尼等 MET-TKI 的联合治疗模式为进展后的患者带来新的治疗选择。期待未来有更多研究的开展，为少见靶点突变的靶向治疗策略提供更多证据。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：方程

项目审核：于轩

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]Wiesweg M, et al. Treatment sequences in BRAF-V600-mutant non-small cell lung cancer: First-line targeted therapy versus first-line (chemo-) immunotherapy. 2024 ESMO 1300P.

[2]Russo A, et al. BRAF-mutant metastatic non-small cell lung cancer: Real-world data from the Italian biomarker ATLAS database. 2024 ESMO 1301P.

[3]Lin FP, et al. Phase II trial of vemurafenib (VEM) and cobimetinib (COB) in BRAF V600-mutated solid tumours and first-line (1L) nonsmall cell lung cancer (NSCLC): Australian molecular screening and therapeutics (MoST) substudy 12. 2024 ESMO 623P.

[4]Honma Y, et al. Phase II trial of encorafenib and binimetinib (E+B) in patients (pts) with BRAF-altered advanced solid tumors: Results of E+B cohort in the BELIEVE trial (NCCH1901). 2024 ESMO 621P.

[5]Niu JJ, et al. Resensitization of BRAF-mutated radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer with longer duration of dabrafenib and trametinib. 2024 ESMO 1930P.

[6]Taleb N, et al. Real-world safety of trametinib monotherapy or in combination with dabrafenib in children, adolescents, and young adults with relapsed or refractory low-grade glioma (LGG) and high-grade glioma (HGG). 2024 ESMO 468P.

[7]Wu YL, et al. Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC) of overall survival (OS) and treatment related adverse events (TRAE) comparing Capmatinib (CAP) with other Mesenchymal-epithelial transition (MET) Inhibitors for treatment of advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with MET Exon 14 skipping mutations. 2024 WCLC EP.12D.05.

[8]Wu YL, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101-3109.

[9]Aggarwal V, et al. MET Point Mutations as the Mechanism of Resistance to EGFR-TKI Therapy: A Case Report of MET H1094Y-Mediated Resistance to Osimertinib Overcome by Capmatinib and a Systematic Review. 2024 WCLC EP.12A.39.

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