这些处方药居然会上瘾！为什么？

食与心

2024-09-24 07:00发布于北京行为生物学博士

说到成瘾，人们的第一反应可能是大麻鸦片吗啡冰毒等毒品。说起远离毒品，人们都会觉得我永不吸毒，我不需要被提醒。这种想法毫无疑问是错误的。
实际上，除了臭名昭著、令家庭和社会深恶痛绝的毒品外，一些常见的日常物质也极易成瘾。除了上期介绍的酒精，很多人去哪都放不下的烟，有些人爱嚼的槟榔，还有止痛药、止咳药、镇静剂、催眠药和抗焦虑药物等。毒品的流通和使用属于违法行为，让人退避三舍，每个人都会非常警惕，而其他令人成瘾的物质多是以合法方式出现在人们生活中，这些物质更容易让人忽视其危险性。而这些物质成瘾性导致很多人在不知不觉中就对它们形成了强烈的依赖，最后丧失了正常工作和生活的能力，甚至正常的思维能力。

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如果想了解这方面的知识，看看美剧《成瘾剂量》（英文名Dopesick）非常有帮助，这部纪实美剧介绍了很多人在受伤后/手术后/疾病时为了减少疼痛而服用止痛药奥施康定/Oxycodone，最后终生对止痛药不能放弃，并上瘾的悲剧。
实际上，物质成瘾/滥用的人并不是个性脆弱，易受药物影响。如果早点知道这些物质的成瘾能力，知道它们怎样绑架人的控制能力，多数人可以规避陷入成瘾的深渊。本期食与心就来介绍这些物质令人进入人生黑洞的机制。
1. 常见的成瘾性物质
DSM-Ⅴ用物质使用障碍（Substance Use Disorder, SUD）一词来描述这种对成瘾性物质的依赖。SUD是一种慢性且复发性的心理健康疾病，表现为对某种物质（如酒精、药物、毒品）的使用失去控制，导致个人在生活、家庭、工作、社会关系等方面出现显著问题。物质使用障碍可以是轻度、中度或重度，成瘾(addiction)是最严重的 SUD 形式，也就是人们曾经所说的药物成瘾。

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除了那些黑市非法销售的毒品，可通过合法途径进入人们手中，并不易引起人们警惕的易成瘾物质主要包括：
  • 示例：羟考酮 （OxyContin）、氢可酮 （Vicodin） 和哌替啶 （Demerol）、芬太尼、可待因
  • 医疗用途：用于治疗疼痛
  • 作用机制：阿片类药物附着在中枢神经系统（大脑和脊髓）的阿片受体上，阻止大脑接收疼痛信息。
  • 类似物质：鸦片、吗啡、海洛因（成瘾评分最高，3（总分3）），可卡因（成瘾评分2.39），以及治疗阿片类成瘾的药物（比如美沙酮（成瘾评分2.08）、纳洛酮和丁丙诺菲）
--2. 苯二氮卓类药物（抗焦虑药和镇定剂）
示例：氯硝西泮 （Klonopin）、阿普唑仑 （Xanax）、地西泮 （Valium）
用途：属中枢神经系统抑制剂，抗焦虑药和镇定剂
作用机制：成瘾评分为1.83。苯二氮卓类药物通过作用于大脑中的 γ-氨基丁酸 （GABA） 受体起作用，造成是昏昏欲睡或镇静的效果。
--3. 巴比妥类（镇定剂/催眠药）
  • 示例：苯巴比妥 （Luminal）
  • 医疗用途：属中枢神经系统抑制剂，用于治疗癫痫发作、焦虑、惊恐发作和睡眠障碍。
  • 作用机制：类似于苯二氮卓类
--4. 兴奋剂
  • 示例：哌醋甲酯 （Ritalin） 、苯丙胺/右旋苯丙胺 （Adderall）、安非他明（成瘾评分1.63，如 Adderall 和 Vyvanse）
  • 医疗用途：用于治疗多动症、发作性睡眠病药物和其他疾病。
  • 运作方式：兴奋剂会增加大脑活动（主要提升去甲肾上腺素和多巴胺水平），从而提高警觉性、注意力和精力。
  • 类似物质：甲基苯丙胺（冰毒）
--4. 巴比妥类（镇静剂/催眠药）
  • 示例：苯巴比妥 （Luminal）、异戊巴比妥 （Amytal）、戊巴比妥 （Nembutal）、司可巴比妥 （Seconal）
  • 医疗用途：属中枢神经系统抑制剂，用于治疗癫痫发作、焦虑、惊恐发作和睡眠障碍。
  • 作用机制：成瘾评分2.01。作用机制类似于苯二氮卓类。
  • 类似药物：其他安眠药，比如如艾司佐匹克隆 （Lunesta）、扎来普隆 （Sonata） 和唑吡坦 （Ambien）
--5. 酒精
示例：酒精饮料中的成瘾物质
用途：使用最广泛的精神活性药物，全球超过20亿人饮酒。
作用机制：在 10 种最容易上瘾的物质中排名第六，成瘾评分为 1.93（大麻成瘾指数1.51)。导致大脑奖励系统中的多巴胺水平上升约 40% 至 360%。全球约约有2.4亿人患有酒精使用障碍，每年超过300万人死于饮酒。

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--6. 尼古丁
用途：烟草中的成瘾物质
作用机制：成瘾评分2.21。导致大脑奖励系统中的多巴胺水平上升约 25% 至 40%。超过三分之二尝试抽烟的人最后会对烟草产生依赖性。全球约有11亿抽烟者，每年有超过800万人死于抽烟。

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除了上述药物，缓解肌肉痉挛的肌肉松弛剂、止咳药（止咳糖浆含有右美沙芬 （Delsym），甘草片中含有麻黄碱）也有一定的成瘾性。甚至治疗哮喘的很多药物也会导致成瘾，没有特别感觉不好的时候就可能会立刻使用。
以上6种被研究列上黑名单或者灰名单的物质之外，还有一个可以被列为第7的物质：糖。很多研究表明，糖是一个合法的毒品，它对人体的毒害作用和令人成瘾的能力是可卡因的7-8倍。但是鉴于我国尚未对这类食物作为添加剂的使用规制，我们暂且将其悬置于此，但是读者一定要知道其厉害程度。
2. 被成瘾性物质劫持的大脑和行为
与其他药物不同，这些物质除了目标作用路径，还能对人的大脑产生重大影响，让人越用越想用，越用越依赖。有些地方非法将这些物质加入食物中，让人类吃后不能放弃的行为也是令人不齿的。食与心将通过3个主要系统来揭示成瘾性药物的影响。

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第一个毫无疑问是大脑奖励系统，主要是多巴胺系统。大脑中有两类多巴胺（DA）受体——D1和D2，其中D2受体对DA的亲和力比D1受体高10到100倍（更敏感）。成瘾性物质摄入后会导致DA的快速大量释放，同时激活D1和D2, 让人产生非常愉悦的感受（high,嗨起来)。奖励系统激活引起了对物质使用的正强化，使人在大脑中建立了物质使用→快乐的联系。
但成瘾之后，D2受体的表达减少，大脑对DA的敏感性降低，想要再获得之前的好感觉就需要增加物质的摄入量，奖励系统的阈值提高。就像爱吃甜食的人需要更多糖才能感觉到甜味，口味重的人需要更多盐才能品尝出咸味。同时，大脑对生活中其他原本让人感到快乐的刺激也会钝化，即感觉不到生活中的其他快乐，从而更依赖于药物带来的快感。
成瘾性物质激活的第二个系统可能出乎你的意料，这就是压力系统。摄入药物后，在奖励系统激活的同时压力系统也激活了。下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）分泌增加，压力激素释放增加，大脑其他区域CRF分泌改变（如杏仁核CRF增加）；同时强啡肽（Dynorphin ）增加，强啡肽可与κ-阿片肽受体结合，引起烦躁不安的感觉，强啡肽和CRF可以相互激活，高水平的强啡肽甚至能抑制DA的激活。
压力系统与奖励系统的同时激活，就好比说又悲又喜，悲喜交集同时存在，不可思议。实际上非常常见。比如有些人喜欢坐过山车，坐前虽然也很紧张害怕，但还要追求刺激去感（xiang）受, 这就是压力系统和奖励系统的同时激活。喜欢看恐怖片、跳伞、蹦极等的人也是类似的情形，虽然压力系统和奖赏系统都激活了，但奖赏系统的活动让人们依然能忽略压力追求这种快乐和刺激。
与药物对奖励系统的钝化相反，药物会引起压力系统的敏感化，让人对压力更加敏感。虽然在药物使用时压力系统的激活不明显，但不使用时压力系统的反应却让人难以招架。所以成瘾的人在没有使用药物时往往会体验到焦虑、烦躁、不安等消极情绪，建立不使用药物→痛苦的联系，形成了对使用药物的负强化，驱使人反复使用以减少痛苦。
阿片类药物和酒精戒断过程中，还会出现痛觉敏感性增加的问题，使人更容易感受到疼痛，从而更想通过恢复使用药物或酒精来避免疼痛。
成瘾影响的第三个关键系统位于大脑额叶皮层，主要负责执行控制功能（也就是人整合信息，分析局势，做出决策和行动的能力，简单理解主要包括工作记忆能力、注意力、控制力和行动力）。成瘾性物质会激活奖励系统和压力系统，却会抑制执行功能系统，降低额叶皮层对于大脑其他区域的影响，表现来看则是减小工作记忆、降低注意力，抑制“喊停/stop”和“行动/go”的能力。
工作记忆指人一定时间内获取信息并保持的能力，对于工作学习、制定决策和理解他人都非常重要。工作记忆的受损意味着你苦口婆心的劝了半个小时，成瘾的人脑子中就记住了几个词或者一片空白，就像人们形容的那种记忆断片，更形象地讲，一部非常引人入胜的小说撕掉中间的几页，无法连接一个完整事件的情况。这也是成瘾的人无法正常工作/学习，难以自己做决定戒除药物、以及难以通过语言教育改善的重要原因之一。
当然，成瘾性物质改变的还有其他脑区，这里不再过多赘述。
简而言之，通过“劫持”奖赏系统和压力系统，削弱执行控制系统，不同成瘾性物质能不同程度“控制”人的行为。让人逐渐丧失自我控制能力，而是依靠身体本能来追求快乐逃避痛苦，最终丧失工作学习甚至生活能力。

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由于大脑奖励系统、压力系统和执行控制功能都与肠道微生物密切关联，药物对大脑的影响势必也会影响肠道微生物。
3. 肠道菌群在成瘾中的关键作用
越来越多的研究发现，成瘾性药物不仅会改变行为和大脑，也会改变肠道菌群。不管是酒精、尼古丁、甲基苯丙胺、吗啡、可卡因、芬太尼还是槟榔碱，都会对肠道菌群产生影响，而改变肠道菌群，也能改变成瘾情况。看上去有点不可思议是吧，不是说物质决定意识吗？这怎么有点意识决定物质的感觉。
接下来我们要看研究，事实胜于雄辩。
抗生素处理消耗肠道菌群能减少天生嗜酒的大鼠的酒精饮用量，但对其他药物的影响却明显不同。在自我给药模式下，抗生素消耗菌群能增加可卡因和芬太尼寻求行为。这种差异可能与肠道微生物对不同药物的代谢修饰有关。
一项研究分析了甲基苯丙胺使用者，停止使用者（2个月追踪）和对照人群（未使用）的肠道菌群。结果发现：与对照组相比，甲基苯丙胺滥用者性格更加冲动，滥用者的肠道菌群α多样性更低，条件致病菌增加而双歧杆菌等益生菌减少。与甲基苯丙胺滥用者相比，戒断2个月的滥用者菌群逐渐恢复，同时冲动性降低。且肠道菌群、冲动得分和甲基苯丙胺滥用间存在显著关联。也就是说，性格是否冲动与肠道微生物有关，甲基苯丙胺可通过改变菌群来让性格更加冲动，更可能继续使用药物。大家可能常常听说一个不友好的说法，对无端惹是生非的人痛斥：你有病吧！你吃错药了吧！这种说法确实不完全是无中生有。

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另一项研究关注了肠道微生物在吗啡（镇痛药）耐受性中的作用。在这项研究中，吗啡耐受意味着对镇痛药的镇痛效果钝化，需要使用更多吗啡才能获得镇痛效果，此时疼痛的话就会出现吗啡滥用/成瘾。这也是大部分镇痛药上瘾中发生的情况。
长期吗啡治疗可通过 μ-阿片肽受体导致微生物菌群失调、肠道屏障功能破坏和细菌易位。吗啡治疗对于无菌小鼠的耐受性影响较小，但如果无菌小鼠获得了正常菌群，镇痛耐受性显著增加，类似于拥有正常菌群的小鼠（SPF小鼠）。也就是说，肠道菌群在对镇痛药吗啡产生耐受中发挥了主要作用。
抗生素处理进一步确认了肠道菌群在吗啡耐受中的作用。在吗啡治疗之前和治疗时通过抗生素消耗SPF小鼠的肠道菌群，治疗后小鼠对吗啡的耐受性显著低于对照组（无抗生素处理）。
研究者还进行了粪菌移植实验，把吗啡耐受的小鼠的肠道菌群移植给缺菌小鼠（抗生素清空菌群），结果发现移植了吗啡耐受菌群的小鼠耐受性也显著高于对照组。不接触吗啡，仅仅获得对吗啡耐受的肠道菌群也会引起肠道组织病理学变化（包括肠道渗透性增加和肝脏及肠系膜的细菌易位增加）和全身性慢性炎症。
进一步分析发现，细菌易位增加与小鼠肠上皮细胞中TLR2和TLR4的表达增加有关。TLR2参与革兰氏阳性菌的识别，而TLR4可与革兰氏阴性菌反应。除了吗啡耐受鼠的肠上皮TLR2和TLR4增加，仅仅获得获得对吗啡耐受的肠道菌群也足以引起TLR2和TLR4增加。转基因小鼠实验发现，TLR2或TLR4基因敲除小鼠（特别是TLR2敲除）对于吗啡治疗的镇痛耐受性更小。
对菌群的分析显示，吗啡耐受小鼠的肠道菌群发生了显著改变，特别显著的是益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌的减少，而TLR2或TLR4基因敲除小鼠对于吗啡耐受的抵抗也与它们的菌群不受吗啡扰动有关。
既然益生菌在抵抗吗啡耐受中发挥着关键作用，那么补充益生菌能否改善吗啡耐受呢？在吗啡治疗前提前给小鼠补充益生菌能显著减少吗啡耐受性，同时也能减小吗啡对肠道菌群的破坏，减轻肠道屏障损伤，抑制TLR2和TLR4的表达增加，减少细菌易位和炎症水平。
也就是说，提前补充益生菌能减小对镇痛药吗啡的耐受，改善吗啡带来的菌群、肠道屏障和免疫损伤。简单理解就是提前补充益生菌能避免镇痛效果减退，减小镇痛药滥用和成瘾的可能。
这项研究与之前乳杆菌干预改善酒精成瘾的发现一致，都提示了益生菌等肠道菌群调整方式在改善药物成瘾中的积极作用。

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实际上，食与心所在研究室十多年前就提出通过菌群调整来帮助成瘾者戒除药物的可能性，但由于没有找到合适的合作单位和合作者而未能实施。当时认识到能够成功的理由就是通过多个个体烟瘾和酒瘾的观察研究，发现好的菌群能让人更好控制自己对成瘾物质的使用，降低成瘾物质的主动摄入，或不致出现成瘾问题，从而能更好的工作和生活，改善家庭关系。
除了菌群调整，强制性戒除或者积极的社会支持对于减少成瘾也有帮助。小鼠研究发现，通过抗生素消耗肠道菌群能减小可卡因的奖励作用，减弱了小鼠对可卡因的偏好，同时增强了对积极社会互动的偏好；积极社会互动存在+消耗肠道微生物群的组合能够削弱可卡因的影响。也就是说，肠道微生物在奖励反应中发挥重要作用，药物通过改变菌群影响奖励反应促进成瘾，积极的社会支持+菌群调整也能改变奖励反应，从而避免成瘾。食与心所在的心理健康重点实验室也在10多年前推出了A+P（antibiotic + probiotic）的成瘾和心理疾病的治疗方案，并在有处方药使用权的医院合作下对很多成瘾者做过有效干预。由于涉及到个人隐私和伦理审批等问题，研究数据无法发表。
食与心温馨总结：日常生活中，有很多被认为无害的合法的物质（比如糖、烟酒、镇痛药、安眠药和止咳药等）其实具有强烈的成瘾性，长期使用后就可能形成依赖或者耐受，通过改变肠脑轴的化学信号，进而推动更加频繁或大量使用，发展成物质使用障碍。
由于成瘾性物质会钝化大脑奖励系统，敏感化压力系统，削弱执行控制系统，因此药物成瘾的人往往会性情大变，长期处于焦躁不安的状态，既没有能力靠自己戒断药物、控制行为，也听不进去别人的说教，很难戒除药物。有些精神疾病抑制的药物也有这种情况。每一个人在吃任何一种药物的时候，都无须质疑医生的目的，但是更应该反复确认该药的所有副作用，不论是中文还是英文，抑或国际研究的结论。如果你能够接受并承受带来的负面影响再开始你的药疗。如果发现对某种药物有不能再摆脱的情况，可以综合分析评估你的肠道微生物结构：口臭，便秘腹泻，胀气，反酸，湿疹，小腹部肥胖，脾气容易失控，易怒等等。
近年来肠道微生物的研究给药物成瘾干预方面带来了新的希望。药物可能通过改变菌群来改变性格，促使人无法放弃使用药物。药物继续通过扰乱肠道菌群促进对药物的耐受和依赖，而改变自己的菌群就能改变耐受性，从而避免对药物的依赖和滥用，这无疑是后现代医学追求的最安全可靠的方法。积极的锻炼和家庭社会关爱支持，良好的教育感化也能帮助成瘾者一定程度上改变自己的成瘾行为，从而避免对药物的依赖和滥用。任何药，只要是用于维持人的健康，都不是健康的最好选择。
千万别小看你肚子里那些微生物，它们占据并构成了你身体的90%，你有问题也可能就是它们的问题；你要解决问题，可能它们帮你更有效。通过安全健康的饮食和摄入好菌等方式保持正常的肠道菌群，也能增加奖励系统的敏感性，让人更快乐；提升压力系统功能，增强人的抗压能力,让人在遭受压力时不会随意选择药物这样的方式减压；促进执行控制能力发展，增强记忆力和注意力，提升人的行动力和执行力，从而更好控制自己的行为，比如减少寻求药物刺激的行为，更健康快乐地生活。

参考材料
  1.  The 10 Most Addictive Substances on Earth - Rehab Spot
  2. The gut microbiota alone and in combination with a social stimulus regulates cocaine reward in the mouse - ScienceDirect
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