编者按：2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经完美收官。在本次大会的神经内分泌肿瘤（NETs）口头报告中，有几项研究为晚期不可切除NETs提供了新的治疗策略和分子分型，其中卡博替尼的3期CABINET研究达到主要终点PFS获益，而单臂多中心的CVM-005研究显示抗血管拟态药物CVM-1118展现了令人惊艳的PFS，尤其联合SSA以及肺外NETs的中位PFS长达近2年；此外，多组学分型也为NETs的预后判断、分类治疗以及生物标志物探索等奠定基础。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授介绍和点评这些研究如下。
01
研究题目：卡博替尼对比安慰剂用于经治晚期NETs患者（CABINET试验/Alliance A021602）：盲法独立中心审查（BICR）和亚组分析的无进展生存期（PFS）结果更新[1]
NET属于富血供肿瘤，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为不可切除NET的重要治疗手段。舒尼替尼在2011年前后成为第一个完成晚期3期临床试验的TKI[2]；第二个报道3期临床试验的TKI是我国自主研发的索凡替尼，即2020年完成的SANET-ep和SANET-p研究[3-4]；第三个是2023年ESMO大会报道的卡博替尼CABINET研究（Alliance A021602）中，研究者评估的无进展生存期（PFS）有改善[5]，此次ESMO大会进一步报道盲法独立中心评估（BICR）的PFS。
卡博替尼是一种泛靶点TKI，可靶向于VEGF-R、c-MET、AXL和RET等。CABINET与既往研究相似，同样分为胰腺NET（pNET）和胰腺外NET（epNET）两个队列；但该研究入组患者包括G 1-3级肿瘤（既往研究以G 1-2为主），且允许既往接受过依维莫司、舒尼替尼、Lu-177等治疗。研究设计和基线特征如下图所示。
△研究设计及两个队列患者的基线特征
此次报告BICR评估的结果显示，epNET队列中，卡博替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为8.4个体和3.9个月，死亡或进展风险显著降低62%（HR 0.38，95%CI：0.25-0.59，P＜0.0001）；各亚组的获益趋势一致。BICR和研究者评估的PFS在数值上相当。
△epNET队列患者BICR评估的PFS和亚组分析
在pNET队列中，卡博替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为13.8个体和4.4个月，死亡或进展风险显著降低77%（HR 0.23，95%CI:0.12-0.42，P＜0.0001）；各亚组的获益趋势一致。BICR评估的PFS在数值上相较于研究者评估的更长，但HR整体上相当。
△pNET队列患者BICR评估的PFS和亚组分析
epNET队列和pNET队列中，卡博替尼组对比安慰剂组的ORR分别为5% vs 0%和19% vs 0%。OS数据尚未成熟，epNET队列和pNET队列的OS HR分别为0.86和0.95，PFS能否转化为最终的OS获益仍不得而知。
△两个队列患者的治疗反应和中期OS分析
从药物暴露和治疗耐受性来看，epNET和pNET队列中卡博替尼组的减剂量比例高达66%和68%，有将近三分之二的患者可能由于药物毒副作用而需要调整治疗剂量；此外，分别有31%和20%的患者由于不良事件而停药。epNET队列患者中，较为常见的3-4级不良事件为乏力（13%）、腹泻（11%）、高血压（21%）；而pNET队列患者中，较为常见的3-4级不良事件为乏力（11%）、高血压（22%）和血栓事件（11%）。
△两个队列患者的药物暴露、耐受性和常见不良事件
总结和点评
CABINET研究是第三个抗血管生成TKI用于不可切除NET治疗获得阳性结果的大型3期临床试验，但该研究相较既往研究入组了少数G3级患者，以及有相当一部分患者接受过其他TKI或SSA标准治疗的患者，结果显示卡博替尼相较于安慰剂具有显著的PFS获益。总体来看，卡博替尼与既往TKI的PFS均在1年以内，这可能是抗血管TKI的极限，pNET由于富血供特征使其TKI疗效相较于epNET更好；在安全性和耐受性方面，卡博替尼与既往TKI相似，均有相当比例的患者需要减少或调整剂量；此外，尽管展现出PFS获益，但能否转化为OS获益尚不确定。这些数据一定程度上肯定的抗血管生成TKI在不可切除NET患者中的治疗价值，同时反映了未来需要进一步开发更多疗效和安全性更好的治疗新药，打破当前治疗获益的“天花板”。
02
研究题目：CVM-005：新型口服抗血管生成拟态（VM）药物CVM-1118用于经治NETs的2a期研究[6]
如前所述，既往研究中传统抗血管生成TKI的PFS似乎存在12个月的“限高”，需要开发新机制的药物。近年来，抑制血管生成拟态（Vasculogenic mimicry，VM）提供了新的抗肿瘤策略。此次ESMO大会报道的CVM-1118是一种新型口服药物，能够抑制TRAP1（肿瘤坏死因子受体相关蛋白-1）的过表达，后者为线粒体HSP90家族的伴侣蛋白，可通过AKT、BRAF等分子信号调节肿瘤VM。既往报道的1期试验中，CVM-1118在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、肾细胞癌（RCC）、卵巢癌以及肺类癌等肿瘤中显示出积极的抗肿瘤活性。
这项多中心单臂的CVM-005研究，入组了35例G1和G2的NETs（包括胃肠道63例、胰腺34例和肺3例）。这些患者既往接受过多种治疗，包括依维莫司、舒尼替尼、PRRT和化疗等，其中30例接受过SSA，14例仍在接受SSA治疗。入组后接受200—300mg的CVM-1118日二次（每周期28天）直至疾病进展或死亡。该研究预设主要终点PFS可达8个月，相较于历史对照延长3.6—5.6个月。
△研究设计和基线情况
研究结果显示超过了预设目标，总体人群的中位PFS达10.5个月，ORR（CR＋PR）为2.9％。对于SSA没有停药的患者，即使用CVM-118联合SSA治疗的患者，中位PFS长达22.4个月。在亚组分析中，胃肠NET、肺NET患者的中位PFS也分别长达22.4个月和25.1个月。安全性也表现出色，大多数为G1/2级不良事件，没有发生严重的治疗相关AE（TRAE），3-4级TRAE发生率仅为18%。
△研究的疗效、安全和耐受性分析
总结和点评
CVM-118的抗VM作用是一种全新的抗肿瘤机制，这些单臂研究在入组患者接受过多重治疗的情况下，仍取得了10.5个月的中位PFS，相较于历史安慰剂对照（4.9个月）延长一倍。尤其值得注意的是，在亚组分析中，CVM-118＋SSA联合治疗的中位PFS长达22.4个月，既往TKI联合SSA的研究并没有看到阳性结果的曙光，如2021年ASCO GI报道的2/3期AXINET研究，阿昔替尼联合长效奥曲肽未能显著延长PFS（17.2 vs 12.3个月，HR 0.816，P=0.169）[7]；再者，胃肠、肺等epNET接受传统TKI治疗的效果不佳，这在CABINET等既往研究中可见，而CVM-118治疗胃肠、肺NET的中位PFS长达22.4个月和25.1个月，相较于历史安慰剂对照（5.6个月和3.6个月）有4-7倍的延长，长达2年的PFS着实令人惊艳，已经远远打破传统TKI的PFS“天花板”。此外，CVM-118的安全性表现出色，没有发生严重TRAE，3-4级TRAE仅为18%，在数值上都远远低于上一项CABINET研究。尽管CVM-005研究样本量较小且为单臂研究，但其表现的疗效和安全性大大超出了预期，非常期待未来有扩大样本的前瞻性临床研究来进一步验证。
03
研究题目：利用多组学整合模型细化不同起源的神经内分泌肿瘤的分子分类：揭示新型神经内分泌亚型及其临床意义[8]
NETs的组织和解剖分布广泛、临床和分子特征不具有特异性，目前临床仍缺乏可用于指导预后判断和治疗选择的分子分型。近年来有不少多组学研究报道聚焦于NET的表观遗传学特征，旨在构建一个可行的分子分型体系。
ESMO大会报道的这项研究，分析了194个来自不同原发部位的NETs患者的石蜡包埋肿瘤样本。下图所示患者临床及肿瘤样本特征，显示样本来源相对比较丰富和均衡，具有较好的代表性。
△患者临床及肿瘤样本特征
研究人员主要分析样本的转录组学和甲基化特征，使用多组学因子分析（MOFA），构建了一个整合两个组学数据集的8因子模型，从而应用聚类算法来进行分型。
△该研究的多组学分析方法
MOFA模型最终识别出三种神经内分泌亚型（NS1，NS2，NS3），与患者的预后显著相关。其中，NS1预后良好，主要表现为多种免疫富集特征（如高细胞毒性T细胞和单核细胞谱系），以及代谢及营养消化基因表达的增加。NS3的预后最差，表现出更具侵袭性的临床特征相关，如分化更差（G2-3）、分期更晚（诊断时为IV期）、5-HIAA水平更高；NS3还表现出甲基化和拷贝数变异的升高水平，以及与神经内分泌功能和细胞增殖相关的基因（如PTPRN、BEX1和NOVA1）表达更高。NS2预后居中，表现出高NK细胞，内分泌功能基因表达增加。外部验证也证实了这些特征。
△NS 1-3型的特征总结及外部验证
总结和点评
NETs的肿瘤部位和病理特征较为复杂。近年来，精准医学推动了一些NETs基因组学的研究探索，例如2019年的WHO分类中，加入了基因组学的阐述，MEN1、DAXX和ATRX突变常见于高分化NETs，而TP53或RB1突变常见于神经内分泌癌（NEC）[9]。然而，目前还没有公认的可用于指导临床诊疗的分子分型。这项研究利用多组学分析模型，从转录组学和甲基化两个层面提取相关的影响因子，通过数学算法构建了NS 1-3三种分子亚型。这种分型不仅揭示了不同原发部位NETs之间的共同生物学变异特征，而且可以很好地区分不同的预后特征。该研究对识别NETs的生物标志物以及分类治疗策略有积极意义，期待未来能够得到进一步验证和应用。
参考文献
[1]Chan J, et al.Cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors (NET) after progression on prior therapy (CABINET Trial/Alliance A021602): Updated results including progression free-survival (PFS) by blinded independent central review (BICR) and subgroup analyses.ESMO24;1141O
[2]Raymond E, Niccoli-Sire P, Bang Y, et al. Updated results of the phase III trial of sunitinib versus placebo for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 22-24, 2010; Orlando, FL. abstr 127
[3]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(11):1500-1512. doi:10.1016/S1470-2045(20)30496-4
[4]Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(11):1489-1499. doi:10.1016/S1470-2045(20)30493-9
[5]Jennifer Chan, et al.Alliance A021602: Phase III, double-blinded study of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors (NET) after progression on prior therapy (CABINET).ESMO23;LBA53
[6]Yen CJ, et al.CVM-005: Phase IIa study of CVM-1118, a novel oral anti-vasculogenic mimicry (VM) agent, in advanced neuroendocrine tumors (NET) after progression on prior therapy.ESMO24;1145MO
[7]Garcia-Carbonero R, er al.A phase II/III randomized double-blind study of octreotide acetate LAR with axitinib versus octreotide acetate LAR with placebo in patients with advanced G1-G2 NETs of non-pancreatic origin (AXINET trial-GETNE-1107).ASCO GI 21;JCO Volume 39, Number 3_suppl
[8]Carretero-Puche C,et al.Refining molecular classification of neuroendocrine tumors from diverse origins using multi-omic integration models: Unveiling novel neuroendocrine subtypes and their clinical implications.ESMO24;1143O
[9]Popa O, Taban SM, Pantea S, et al. The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5. Exp Ther Med. 2021;22(4):1179. doi:10.3892/etm.2021.10613
陈洁 教授
主任医师，教授，博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会理事
中国胰腺病学会理事
上海市抗癌协会常务理事
ENETS 官刊Journal of Neuroendocrinology 高级编委
Endocrine Oncology 副主编
Journal of Pancreatology 编委
《中国癌症杂志》编委
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