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看多了人体内各种细胞争先恐后给癌细胞当帮凶的研究，奇点糕总有种误入了某全员内鬼酒厂，啊不组织的感觉，哪天真跳出来个助力抗癌的“正面人物”，奇点糕都得看着论文标题愣一下才敢相信，这叫什么个事儿啊。不过奇点糕的这种刻板印象其实也不算错，今天要介绍的助力癌症免疫治疗的“正面人物”也确实不是细胞，而是肠道微生物的一员。
近日，香港中文大学医学院于君领衔的研究团队在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[1]，首次揭示常在结直肠癌（CRC）中富集、且可能导致CRC发生发展的具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum），竟然还会助力免疫治疗激活CD8+T细胞，从而使免疫治疗在此前疗效不佳的微卫星稳定型（MSS）CRC中打开突破口，真是意想不到啊。
研究发现，具核梭杆菌可产生大量丁酸，抑制CD8+T细胞中的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）3/8，由此诱导Tbx21基因启动子的H3K27乙酰化和表达上调，作为转录调节因子的TBX21就能转录抑制CD8+T细胞表达PD-1，从而缓解CD8+T细胞耗竭，恢复它们的效应功能，因此MSS型CRC患者瘤内的具核梭杆菌丰度较高，也与免疫治疗效果较好相关。
一图总结论文核心内容
MSS型CRC占全部CRC的85%以上，奇点糕都记不清免疫治疗在这里多少次碰得头破血流了，所以能发现具核梭杆菌这个“自己人”内应，确实挺出乎意料的.特别是此前还有研究显示，在免疫治疗已取得突破的微卫星不稳定型（MSI）CRC中，具核梭杆菌丰度可能与CD8+T细胞的浸润呈负相关；但在MSS型CRC中，相关性又掉转成了正相关[2]。
于君团队就从这项结论看似有些矛盾性的研究出发，开始探究具核梭杆菌对MSS型CRC的免疫治疗到底有什么影响。对25例患者的初步分析显示，肿瘤组织样本内的具核梭杆菌丰度，与患者接受免疫治疗的生存预后（PFS/OS）呈正相关，乃至与免疫治疗是否对CRC肝转移有效都有关；将瘤内富集具核梭杆菌CRC患者的粪菌移植到荷瘤小鼠体内，也可显著改善小鼠对免疫治疗的应答，且肿瘤内的CD8+T细胞显著增多、耗竭细胞占比则减少。
具核梭杆菌丰度可预测MSS型CRC对免疫治疗的应答
研究者们又采用先以抗生素处理清除小鼠肠道菌群、再饲喂具核梭杆菌的方法证实，具核梭杆菌确实会加速MSS型CRC在小鼠体内的增殖，与既往研究发现一致，但瘤内存在具核梭杆菌也会使荷瘤小鼠对PD-1抑制剂治疗的应答更好，且瘤内浸润的主要是具有较强细胞毒效应功能的CD8+T细胞（IFN-γ+/TNF-α+/GZMB+），而非耗竭CD8+T细胞（PD-1+）。
具核梭杆菌是如何激活CD8+T细胞主导的免疫应答，就是接下来要明确的问题了，研究者们认为奥秘可能与具核梭杆菌的某种分泌物质有关，并在实验中证实具核梭杆菌的条件培养液（CM）就足以增敏PD-1抑制剂治疗，而且还能直接作用于CD8+T细胞；研究者们又按分泌物分子质量进行了分层分析，证实关键物质的分子量<3 kDa。
而在37种分子量符合<3 kDa条件的候选物质中，富集程度受具核梭杆菌存在与否影响最大的就是丁酸，用它单独处理CD8+T细胞就能起到改善细胞毒效应功能、缓解耗竭状态的作用，并在细胞/类器官/小鼠实验中都对免疫应答有正向激活作用，下一步研究的主要对象当然就是它啦。
丁酸是具核梭杆菌外分泌影响CD8+T细胞状态和功能的关键物质
通过单细胞RNA测序，研究者们发现具核梭杆菌CM处理或丁酸直接处理，都会上调CD8+T细胞的Tbx21基因表达，它编码的TBX21是对CD8+T细胞激活有关键作用的细胞因子；接下来的实验则揭示，具核梭杆菌外分泌丁酸调控Tbx21基因表达的机制，是经典的表观遗传套路启动子H3K27乙酰化，丁酸会通过抑制HDAC3/8的功能来推动这个进程，从而促进TBX21表达上调，以此不让CD8+T细胞表达PD-1，这样就能保住CD8+T细胞的抗癌积极性了。
具核梭杆菌外分泌的丁酸，主要通过表观遗传机制上调Tbx21表达，下调CD8+T细胞的PD-1表达
所以说，看似对免疫治疗极为抗拒的MSS型CRC里，其实也有免疫治疗可以利用的机会，至少瘤内具核梭杆菌丰度就有可能成为临床可用的Biomarker。不过，直接补充丁酸这招可能不灵，因为丁酸正常情况下在体内的半衰期只有6分钟，而具核梭杆菌是在瘤内产生丁酸，投递距离太近了才能避开这个问题，基于具核梭杆菌设计治疗策略或许才是正解。
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参考文献：
[1]Wang X, Fang Y, Liang W, et al. Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2024.
[2]Hamada T, Zhang X, Mima K, et al. Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer relates to immune response differentially by tumor microsatellite instability status[J]. Cancer Immunology Research, 2018, 6(11): 1327-1336.
本文作者丨谭硕