铁死亡是一种铁依赖性的、非凋亡性、程序性细胞死亡，因其独特的机制在肿瘤治疗和神经退行性疾病领域引起广泛关注。中国科学院杭州医学研究所覃江江课题组长期致力于铁死亡调控肿瘤转移与免疫逃逸的分子机制及新药研发。2024年，该课题组与中国科学院杭州医学所/浙江省肿瘤医院程向东教授团队和美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授团队合作，构建了晚期胃腺癌的单细胞多组学图谱，并在此基础上发现胃腺癌在进展过程中通过上调GPX4来逃避癌细胞铁死亡，促进疾病进展与转移。该团队发现抑制GPX4或其它相关通路诱导铁死亡可显著缓解肿瘤生长和转移，并增强免疫治疗疗效（Gastroenterology 2024）。鉴于GPX4是调控铁死亡抵抗的关键酶，且在肿瘤中高表达，是抗肿瘤药物开发的有效靶点。覃江江课题组前期开发了靶向GPX4的小分子抑制剂（Eur J Med Chem 2024），但因GPX4的结合口袋较浅，如经典的GPX4小分子抑制剂RSL3、ML162等，均在药代动力学和选择性等方面存在局限性。
研究机制（中国科学院杭州医学研究所供图）
与传统小分子抑制剂占位驱动不同，以事件驱动为基础的靶向蛋白质降解 (TPD) 代表了一种新兴的治疗策略。目前已报道的PROTAC 可实现选择性降解 GPX4。然而，现有PROTAC技术因主要集中招募CRBN或VHL E3泛素酶而面临脱靶效应和耐药性等问题。热休克蛋白 90 (HSP90) 是一种分子伴侣，广泛表达于肿瘤中，可通过招募多种E3泛素连接酶复合物促进蛋白质降解，有望成为新型靶向蛋白质降解的策略。近日，该课题组设计开发了基于HSP90分子伴侣复合物的蛋白质降解剂，通过降解内源性GPX4触发癌细胞铁死亡。
相关机制研究表明，这些化合物可与HSP90和GPX4形成三元复合物后，通过蛋白酶体-泛素化途径降低HT-1080细胞内的GPX4水平，且这种降解效应依赖HSP90，而与HSP90的具体亚型无关。与设想一致，通过初步地敲低实验，作者发现至少CUL5 和 CHIP两种E3泛素酶参与了降解过程，然而具体的分子机制，包括泛素酶类型，尚需进一步确证。
经过GDCNF-2或GDCNF-11处理后的HT-1080可出现铁死亡的典型特征如增加了胞内的脂质过氧化物（LPO）水平以及在生物透射电镜下可观察到线粒体脊减少、线粒体膜破裂等。在细胞存活实验以及C11染色实验中也证实了GDCNF-11比GDCNF-2和GPX4抑制剂ML162具有更高的铁死亡选择性。在后续的小鼠体内研究中，GDCNF-11对肿瘤生长的抑制效果优于HSP90抑制剂BIIB021和GPX4抑制剂ML162，且相比于BIIB021和ML162的联合给药，这种异型双功能分子在小鼠体内表现出较低的毒性。
总之，该研究展示了一种通过招募肿瘤中过表达的HSP90及其复合物，而非传统E3连接酶（VHL或CRBN），实现蛋白质降解的创新策略，为解决传统PROTAC耐药或者在VHL或CRBN内源性低表达或者突变的细胞系提供了潜在的手段。尽管降解过程中涉及的E3连接酶机制尚不完全明确，该研究为基于伴侣的TPD策略提供了新的方向。（中国科学院杭州医学研究所）
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