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近年来，随着全球人口老龄化的加剧，与年龄相关的疾病引起了科学家们的广泛关注。特别是癌症，如肺癌、胃癌和肝癌，患者确诊时的中位年龄通常在65岁左右，这表明衰老与癌症的发生密切相关。然而，科学界一直未能明确解释衰老是如何具体影响并加速癌症的发展。近日，美国西奈山伊坎医学院的研究团队在《科学》杂志上发表了一项重要研究成果，为“衰老直接促癌”的猜想提供了直接证据。

许多常见癌症，例如非小细胞肺癌（NSCLC），其发病率随年龄增长而显著增加。尽管这一现象早已被观察到，但具体的生物学机制仍然不甚明了。这项新研究通过对比年轻和年老小鼠的肺部变化，揭示了衰老免疫系统如何促进肿瘤的发展。

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研究人员使用7周龄的年轻小鼠和72周龄的老年小鼠进行对比实验。结果显示，老年小鼠的肺部不仅表现出多种符合衰老的改变，如肺泡细胞密度下降，而且在免疫系统的“武器配置”方面也明显不如年轻小鼠。具体来说，老年小鼠肺内的1型经典树突状细胞（cDC1s）、自然杀伤细胞（NK细胞）以及外周血中的CD4/CD8 T细胞数量都显著减少。

更令人担忧的是，老年小鼠肺内的组织驻留性肺泡巨噬细胞也大幅减少。这些细胞是胚胎来源的，随着衰老，它们的自我更新能力下降，导致巨噬细胞这条重要的免疫防线变得脆弱。因此，植入癌细胞后，老年小鼠体内的肿瘤进展和成瘤速度远比年轻小鼠快，抗肿瘤免疫应答也较弱。

进一步研究发现，尽管老年小鼠的免疫应答较弱，但单核细胞和中性粒细胞等髓系细胞却在肺部富集。这些细胞主要由髓样前体细胞（MPs）组成，来源于肿瘤增殖期间的紧急髓系造血过程。为了验证这些MPs是否参与了肿瘤的发展，研究人员将年轻或老年小鼠的骨髓移植到了其他年轻或老年小鼠体内，然后再植入NSCLC细胞进行实验。

结果表明，接受老年小鼠骨髓的年轻小鼠体内肿瘤进展最快，而在接受年轻小鼠骨髓的老年小鼠体内，肿瘤进展速度则与普通年轻小鼠无异。这说明免疫系统的老化是促进肿瘤发展的关键因素之一。

深入分析发现，老年小鼠肺内的MPs是炎症因子白介素-1α（IL-1α）的主要来源。IL-1α不仅能够同时产生IL-1β（但更主要来源是中性粒细胞），还会在肿瘤微环境中引发一系列促癌效应。研究还发现，阿那白滞素作为一种IL-1受体拮抗剂，能够有效阻断IL-1α/1β信号通路，改善老年荷瘤小鼠的生存状况，尤其是在癌症早期阶段使用时效果更为明显。

最后，研究人员找到了导致MPs产生大量促癌性IL-1α的原因：随着年龄增长，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中的DNMT3A水平下调，甚至出现编码基因的失活突变。这种变化使得HSPCs发生髓系偏移，使MPs更容易产生并在肺部聚集，从而引发一系列促癌进程。

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这项研究为“衰老直接促癌”的猜想提供了坚实的证据，揭示了衰老免疫系统如何通过IL-1α信号通路促进肺癌的发展。虽然衰老本身难以控制，但阻断IL-1α信号通路可能成为预防老年人肺癌的有效策略。未来，科学家们将继续探索这一机制，并开发更多针对性的治疗方法，以期更好地应对老龄化社会中的癌症挑战。

参考

Park M D, Le Berichel J, Hamon P, et al. Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺–driven emergency myelopoiesis[J]. Science, 2024: eadn0327.