阿斯利康自研ADC崛起

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划重点

01英国制药巨头阿斯利康在ESMO大会上公布了两款自主研发的ADC药物AZD8205和AZD5335的早期临床数据。

02AZD8205是一款B7-H4靶向ADC,目前在研的同类药物有阿斯利康的AZD8205、翰森制药/GCK的HS-20089等。

03然而,阿斯利康与第一三共合作的ADC药物Dato-DXd在非小细胞肺癌和乳腺领域临床试验失败,为其未来蒙上阴影。

04为此,阿斯利康通过引进+自研的方式,已成为ADC领域无可争议的龙头,同时在生产端拓展其疆域。

05今年5月,阿斯利康宣布将花15亿美元,在新加坡建设ADC生产基地,以确保ADC药物的稳健供应。

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阿斯利康,这家英国制药巨头在炙手可热的ADC领域中占据领先地位。但其迄今为止的成就主要来自与日本公司第一三共的合作,而非其内部实验室的研发。
然而,未来这一局面有望改变。
近日,阿斯利康在ESMO大会上公布了其两款自主研发的ADC药物:B7-H4靶向ADC药物AZD8205和FRα靶向ADC药物AZD5335的早期临床数据。
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图片来源:摄图网
两款自研ADC亮相ESMO
AZD8205是阿斯利康基于其自研的TOP1i平台开发的一款B7-H4靶向ADC,通过可裂解Linker将B7-H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)AZ'0132相连,DAR值为8。
B7-H4在多种实体瘤(子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管上皮癌等)中高表达,而在正常组织中有限表达。这种特性,使得B7-H4被看作为一种有前景的ADC靶点。
目前在研的B7-H4 ADC有阿斯利康的AZD8205、翰森制药/GCK的HS-20089、百济神州/映恩生物的BG-C9074、以及辉瑞收购Seagen所得的Felmetatug vedotin,其中阿斯利康的AZD8205处于研发第一梯队。
表1 在研B7-H4 ADC药物
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数据来源:药智数据
在2024年ESMO大会上,阿斯利康公布了AZD8205针对晚期/转移性实体瘤患者的BLUESTAR I/IIa期试验的剂量递增结果。
截至2024年2月23日,46名患者接受了AZD8205治疗,结果显示:
97.8%的患者发生了任何级别的治疗引起的不良事件(TEAE),最常见的是恶心(58.7%)、中性粒细胞减少症(56.5%)和贫血(50.0%),两名患者(4.3%)因TEAE停止治疗。2名患者在3.2 mg/kg剂量下出现剂量限制性毒性。
在43名接受≥1.6 mg/kg剂量治疗的患者中,9名患有卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的患者确认出现部分缓解(20.9%)。但在胆管癌患者中没有观察到反应。
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图片来源:阿斯利康
研究者认为,AZD8205具有可控的安全性,并显示出在晚期或转移性实体瘤患者的治疗潜力。
阿斯利康目前正在进行AZD8205单药治疗子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌和胆道癌患者的2期剂量扩展队列研究,以及AZD8205联合PD-1xTIGIT双特异性药物rilvegostomig的剂量递增研究。
此外,阿斯利康还公布了另一款自研ADC药物AZD5335在卵巢癌患者中的初步临床研究结果。
AZD5335是一款携带TOP1i有效载荷的叶酸受体α(FRα)靶向ADC药物。
与AZD5335同靶点的Elahere(mirvetuximab soravtansine)于2022年11月获得FDA批准加速上市,用于治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者,这也是FDA批准的首个用于铂耐药卵巢癌的ADC药物。艾伯维在2023年斥资101亿美元收购了ImmunoGen,获得了Elahere。今年,Elahere在卵巢癌领域已获得了美国FDA的完全批准,但阿斯利康认为AZD5335在FRα低表达患者中可能比Elahere更有效。
根据阿斯利康公布的数据,在所有AZD5335剂量下均观察到反应,整体ORR为34.2%。在FRα高表达的患者中,ORR为46.2%,在FRα低表达的患者中ORR为35.7%。排除最低剂量后,ORR分别提升至55.6%和41.7%。
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图片来源:阿斯利康
对比Elahere,在支持其批准的SORAYA试验中,针对FRα高表达的卵巢癌患者ORR为31.7%。因此,AZD5335的初步数据表明其可能具有竞争力,不过目前参与分析的患者数量有限,还有待观察后续临床数据。
AZD8205、AZD5335两款在研药物的药代动力学均支持每三周给药一次,这与已获批的ADC(包括Elahere以及阿斯利康和第一三共的Enhertu)的给药方案相同,表明阿斯利康的连接子-有效载荷平台具有可接受的稳定性。
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图片来源:阿斯利康
多平台押注,阿斯利康的焦虑与雄心
肿瘤是阿斯利康的重点布局领域,而阿斯利康又将ADC视为下一阶段肿瘤领域的重点发展方向。
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图片来源:阿斯利康
其中,与第一三共合作的Enhertu(T-DXd,德曲妥珠单抗)已成为全球销量最高的ADC药物,2023年销售额25.66亿美元,今年上半年销售额17.72亿美元,同比增长52%。
但是阿斯利康与第一三共合作的另一款Trop-2 ADC候选药物Dato-DXd(DS-1062a)却没有那么幸运,相继在非小细胞肺癌和乳腺领域折戟。
近日,阿斯利康在2024 WCLC大会上公布了Dato-DXd二线治疗NSCLC的TROPION-Lung01三期研究数据。结果显示,在全体患者分析中,Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月Vs 11.8个月,HR为0.94,未达到统计学显著差异。
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图片来源:阿斯利康
在鳞状NSCLC亚组中,与之前的分析一致,未显示出OS的改善。
在被寄予厚望的非鳞状亚组中,Dato-DXd组对比多西他赛组OS虽然改善了2.3个月(14.6个月vs 12.3个月),但HR=0.84(0.68,1.05),低于ESMO 2023中期OS的HR 0.77(0.59,1.01)和ELCC 2024的HR 0.79(0.60,1.02),而且KM曲线最后几个月又几乎重合在了一起,为最终能否获得监管机构批准增加了不确定性。
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图片来源:阿斯利康
在安全性上,Dato-DXd也不具有优势,TROPION-Lung01研究报告了7例患者因间质性肺炎(ILD)死亡。
2024年9月23日,阿斯利康又公布了Dato-DXd治疗HR+/HER2低或阴性乳腺癌的3期临床TROPION-Breast01未达到OS主要终点。
这两项临床试验的失败无疑给Dato-DXd的未来蒙上了阴影。
但是,阿斯利康对ADC的布局绝不仅仅依赖于第一三共。
除了与第一三共合作,阿斯利康在2023年又从中国biotech引进了两个临床阶段的ADC项目,分别为康诺亚/乐普生物的CLDN18.2靶向ADC药物CMG901(AZD0901)和礼新医药的GPRC5D靶向ADC药物LM-305(AZD0305)。
而且,正如前文所述,阿斯利康的自研ADC技术平台已进入收获期,AZD8205、AZD5335、AZD9829、AZD9592四款产品已进入临床阶段。
表2 阿斯利康在研ADC管线
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数据来源:根据公开资料整理
DCMG901(AZD0901)
该药是一款靶向Claudin 18.2的ADC药物,通过链接子与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)载荷偶联。2023年2月,阿斯利康通过与康诺亚生物、乐普生物达成一项超11亿美元的全球独家授权协议,获得该产品的全球权益。
目前该药正在开展国际、多中心Ⅲ期研究(CTR20240730、NCT06346392),评估在CLDN18.2表达晚期胃癌患者中的疗效和安全性。
LM-305(AZD0305)
该药是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物,由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E(MMAE)组成。AZD0305也是阿斯利康在2023年引进的ADC产品,原研为礼新医药,协议金额6亿美元。
AZD9829
这是一款阿斯利康自研的CD123 TOP1i ADC药物,目前处于临床II期阶段。
AZD9592
这是一款阿斯利康自研EGFR/c-Met双抗ADC药物,同样采用TOP1i载荷。
奥希替尼是三代EGFR抑制剂的佼佼者,也是阿斯利康目前最畅销的肿瘤药。解决EGFR-TKI耐药问题是下一代肺癌药物开发的重点,其中强生的EGFR/c-MET双抗药物Amivantamab表现出色,大有迭代奥希替尼之势。
而阿斯利康选择了EGFR/c-Met双抗ADC,旨在解决奥希替尼耐药问题。目前该药处于I期临床研究中。
扩展自主生产能力
近年来,阿斯利康通过与第一三共的合作,缔造了明星ADC药物——德曲妥珠单抗(Enhertu,DS-8201),阿斯利康与第一三共合作的另一款ADC药物DS-1062(Dato-DXd)也备受关注。但是阿斯利康在ADC领域的野心不止于此。
本次阿斯利康公布的最新数据表明其自研ADC同样拥有不错潜力。
在研发上,阿斯利康通过引进+自研,已成为ADC领域无可争议的龙头。而在生产端,阿斯利康也正在拓展其疆域。
今年5月,阿斯利康宣布将花15亿美元,在新加坡建设ADC生产基地。阿斯利康在公告中表示,新加坡生产基地将成为公司旗下第一个可完成ADC药物端到端的、从临床至商业化规模的生产设施。
ADC药物主要由三部分组成,包括特异性单克隆抗体、小分子细胞毒素及连接二者的连接子,其生产需要同时具备这三个领域大的生产能力,而且组成的形式多样,导致工艺开发多样性以及复杂性,生产难度很高。目前,全球具备ADC生产能力的企业屈指可数,阿斯利康组建自己的ADC生产基地,将为其ADC产品的稳健供应提供保障。
参考资料:
1.《阿斯利康的ADC版图:明星药物,引领行业新篇章》,博药
2.《CXO行业地震:阿斯利康决定自建ADC生产线》,健识局
3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-steps-out-daiichis-shadow-posting-data-house-rivals-abbvie-and-pfizer-adcs
文章来源:药智网 | 撰稿作者:丁游游
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