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很多人对乳酸这一概念并不陌生，每当剧烈锻炼过后，第二天我们就能感觉到肌肉酸痛，这在很大程度上就是乳酸堆积带来的感觉。但对研究者来说，体内堆积的乳酸不仅导致了酸胀感，还参与着众多生理过程，甚至与一些疾病的发生密切相关。
过往就有研究曾报道称，乳酸可以诱导DNA损伤修复相关蛋白以及p53蛋白乳酸化，从而破坏细胞周期调控和损伤修复，促进肿瘤的发生。除了肿瘤，乳酸还被发现与炎症、缺血性损伤和纤维化等多种疾病有关。不过，乳酸诱导这些负面结果的原因仍然不清楚。细胞是如何感应到乳酸水平变化的，又是通过哪些下游信号通路传递信号的呢？
9月25日，浙江大学张龙课题组在《自然》杂志发表研究论文，揭示了其中的秘密。研究团队发现了丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌的同源蛋白AlaRS可以感知L-乳酸的累积，同时介导蛋白组乳酸化。
L-乳酸参与着信号传递和代谢，包括T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞在内的多种免疫细胞能够向细胞内部转运L-乳酸来调节信号通路，而乳酸相关的重症大多与自身免疫紊乱、固有免疫低下有关，因此了解其中的机制对相关疾病治疗有重要意义。
新研究中，作者发现在高乳酸条件下，AARS2会与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，后者参与DNA识别和检测过程。不过在乳酸与AARS2的作用下，cGAS蛋白的N端会产生乳酸化修饰，抑制cGAS与DNA的结合以及产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的能力。这种变化会使得细胞内的免疫应答失败。
作者分别测试了乳酸化cGAS（cGASLac）和未乳酸化cGAS（cGASnon-Lac）的DNA结合能力，结果显示cGASLac与45-bp 干扰素活化DNA（ISD）的结合能力显著降低。实验条件下，cGASnon-Lac能够与45bp DNA快速形成较大且流动性更好的液滴，而cGASLac与DNA结合能力弱，会形成一些自我聚集的凝胶状小液滴。这种结合差异化也体现在了cGAS的功能上，经过乳酸化的cGAS催化活性明显下调。
此外，cGAS产生乳酸化后，小鼠的固有免疫通路会受到负面影响，即免疫监视功能受损，这也是导致疾病发生的重要原因。作者尝试构建了一批乳酸抵抗小鼠，这些小鼠的固有免疫系统不会受到高水平乳酸的影响，除此之外，MCT1抑制剂也能够阻止cGAS乳酸化，因此也能恢复小鼠的固有免疫监控机制。值得一提的是，新研究发现通过结合L-乳酸，AlaRS和AARS1/2均能够将一分子乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来，首次报道不依赖辅酶A的催化反应过程。该反应实际上是将1分子葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）完全利用，通过共价加成到蛋白上直接改变重要蛋白的功能。综上，该研究不仅揭示了AARS1/2作为乳酸感知蛋白和乳酸化修饰泛酶的的重要角色，还阐明了乳酸堆积致疾病重症的机理，有望为相关疾病治疗带来新见解。在本文2年多的审稿和修稿过程中，陆续有多篇文章报道了AARS1和AARS2的类似功能，这些研究共同携手开辟了崭新的领域和未来新的征程。浙江大学博士生李赫羽为本文第一作者，张龙教授为本文通讯作者。该研究得到了浙江大学林世贤研究员、茹衡研究员、杨兵研究员、宋海教授、陆华松研究员和重庆医科大学附属第二医院黄慧哲研究员的大力支持。本项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目和科技部重点研发计划等项目的资助。张龙课题组长期致力于肿瘤转移和免疫应答过程中的重要蛋白修饰研究。在Nature (2024)、Nature Immunology (2017, 2018, 2022a, 2022b)、Nature Cell Biology (2012)、Cell Host & Microbe (2019)、Molecular Cell (2012, 2013, 2019)、Nature Structural & Molecular Biology (2023)、Nature Communications (2014, 2017a, 2017b, 2022, 2024)、EMBO Journal (2017, 2022)等期刊发表论文150多篇，论文被引用1.6万余次。张龙课题组长期招聘百人计划研究员、特聘研究员、博士后等有志于科研的人才，有意者请将简历投递至L_Zhang@zju.edu.cn（并请抄送zhanglong.2003@tsinghua.org.cn）。
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