1953 年,DNA 结构的发现将生物学推向了前所未有的时代。它催生了分子生物学领域,并带来了非凡的发现。反过来,分子生物学应用于所有生物学领域,将这些领域转变为现在的状态。 人们意识到 DNA 可以被免疫系统来区分自身和非自身。病原微生物侵入高等生物体内所有潜在的区域,包括我们细胞的内部。这在病毒身上最为明显,因为它们的“生命”依赖于细胞内阶段,但它同样适用于原核和真核病原体,它们可以侵入相同的区域为自己谋利。当人们意识到 DNA 本身可能具有炎症性时,这就带来了一个问题:我们的细胞如何区分自身和非自身 DNA?
大部分答案来自于这样的认识:免疫系统将细胞错误区域(最常见的是细胞质)中的 DNA 识别为必须对抗的入侵信号。 今年的拉斯克基础医学研究奖表彰了 DNA 被免疫系统感知机制的发现——陈志坚发现了环鸟苷酸-腺苷酸合酶 (cGAS)。cGAS 与 DNA 结合,使其能合成环鸟苷酸-腺苷酸 (cGAMP),进而使干扰素 (IFN) 基因刺激物 (STING) 通过转录因子 IRF3 激活 IFN 反应。cGAS 的发现和下游通路的定义具有重大的基础和生物医学意义。02
从 Shizuo Akira 及其同事的研究已经得知,内皮细胞 TLR9 可以识别 DNA 并诱导 I 型干扰素,同样清楚的是,这不太可能是一种能够在细胞质中实现 DNA 感应的机制,因为 TLR9 将其识别元素投射到囊泡或细胞外空间。早在 DNA 被证实为遗传物质之前,它本身似乎就能够刺激免疫反应,但其发生的原因尚不清楚。 事实上,1908 年,发现并定义吞噬细胞的 Ilya Metchnikov 在他的诺贝尔奖演讲中指出,我们现在知道含有 DNA 的物质会招募保护性免疫细胞来对抗微生物,尽管当时还不清楚是如何做到这一点的。事实上,健康细胞的细胞质基本上没有游离 DNA。 2006 年,实验证明将双链 DNA 输送到细胞的细胞质中可以诱导强烈的先天免疫反应,包括产生 I 型干扰素。因此,细胞质 DNA 具有炎症性,因此必须存在检测它的系统,包括 DNA 解旋酶在内的几种 DNA 结合蛋白被认为是潜在的 DNA 传感器,但尚未出现明确的候选者。 随后在 2008 年,迈阿密大学医学院 Glen Barber 和武汉大学的舒红兵院士团队发现了一种关键蛋白质,Barber 将其称为 STING,该蛋白质可以驱动细胞产生大量的 I 型 IFN。 2009年, DNA 本身被证明是这一过程的驱动因素,这让学术界大为惊讶。然而,由于 STING 本身并不直接感知 DNA,因此其如何运作一直是个谜。04