《自然》双重磅：科学家证实，被认为促癌的2型免疫反应，竟是增强抗癌免疫的关键丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

我们对抗肿瘤免疫的认知，又要被颠覆了。

今天，由耶鲁大学樊荣、费城儿童医院Stephan A. Grupp、克利夫兰医学中心J. Joseph Melenhorst、宾夕法尼亚大学Carl H. June和洛桑联邦理工学院唐力领衔的团队，在《自然》杂志发表一篇重磅研究论文[1]。

他们在分析接受CAR-T治疗后B细胞急性淋巴白血病（B-ALL）持续缓解超8年患者的T细胞情况之后，意外发现CAR-T细胞的2型功能增强，与B-ALL患者病情超长期缓解密切相关，而且2型细胞因子IL-4能缓解CAR-T细胞的功能障碍[1]。

同一时间，由洛桑联邦理工学院唐力和郭雨刚，以及耶鲁大学樊荣领衔的团队，还在《自然》杂志上发表了第二篇研究论文[2]。这项研究发现，2型细胞因子Fc–IL-4能直接作用于肿瘤内终末耗竭CD8阳性T细胞，导致终末耗竭CD8阳性T细胞的糖酵解水平升高、存活率提升、效应功能增强。

这两项研究得出了一个出人意料的结论：2型免疫反应能增强抗肿瘤免疫！

要知道，传统观点认为，2型细胞因子激发的2型免疫反应具有免疫抑制性，是促进癌症进展的。

不难看出，这一颠覆认知的新发现，有望为癌症免疫治疗打开新局面。

▲ 第一篇论文首页截图

CAR-T细胞疗法自诞生以来，创造了一个又一个血癌被治愈的传奇故事。

然而，与那些获得持久缓解的幸运急性淋巴白血病（ALL）患者相比，约50%的ALL患者是非常不幸的，他们会在CAR-T治疗后的一年内复发。

到目前为止，对于哪些患者会获得持久缓解，哪些患者会在短期内复发，科学家仍知之甚少。近年来，科学家开始研究长期缓解患者体内的CAR-T细胞情况，耶鲁大学的樊荣就是其中一员。

樊荣自2006年以来一直致力于开发单细胞分析技术，这个研究中使用的单细胞多组学技术，就是他团队开发的。研究的临床样本，来自于宾夕法尼亚大学Carl H. June和费城儿童医院Stephan A. Grupp在2012年启动的两项开创性临床试验。

樊荣团队对采集自82名白血病患儿的100多万个CAR-T细胞，进行了单细胞多组学测序。在这82名患儿中，有5人的病情缓解时间超过了8年。

▲ 研究流程图

分析结果显示，CAR-T细胞的2型功能升高（Il4、Il5、Il13和GATA3表达水平增加），与患者持续缓解时间较长显著相关。2型功能增强的细胞能调节功能障碍CAR-T细胞亚群，以维持整个CAR-T细胞群体的平衡。他们还发现，如果在抗原特异性激活过程中加入IL-4，能缓解CAR-T细胞的功能障碍，同时在转录组和表观组水平上增强CAR-T细胞的适应性。

基于血清的蛋白质组学分析表明，那些持续5年或8年无复发的患者，血液中2型细胞因子（IL-4和IL-13）水平较高。

▲ 持久缓解者血液中2型细胞因子水平升高

随后，樊荣团队在白血病小鼠模型中验证了2型功能高的CAR-T细胞的效果，发现它们具有很强的增殖能力（比2型功能低的CAR-T细胞强10倍）和抗肿瘤活性。

值得注意的是，他们还发现，那些2型功能低的CAR-T细胞还可以被IL-4拯救。在CAR-T细胞制作的过程中加入IL-4，或在输注前用IL-4处理CAR-T细胞，都可以增强2型功能低CAR-T细胞的功能，提升它们的抗肿瘤活性。

▲ 第二篇论文首页截图

实际上，近几年，已经有研究发现2型免疫反应有潜在的抗肿瘤作用[3]，也有小规模的研究发现2型免疫功能的缺失与白血病复发有关[4]。

然而，对于2型免疫如何调节或参与抗肿瘤免疫，科学家仍知之甚少。因此，唐力/郭雨刚/樊荣的第二项研究，就直接从2型细胞因子IL-4入手。

在研究一开始，他们先构建了半衰期更长，活性与IL-4相当的重组融合蛋白Fc–IL-4。他们将Fc–IL-4注射到荷瘤小鼠体内之后，发现肿瘤内免疫细胞确实变多了，尤其是终末耗竭的CD8阳性T细胞（T_TE），增加了近8倍（特别是抗原特异性的T_TE细胞）。

从转录组水平看，Fc–IL-4处理还会导致T_TE细胞中Ifng和Gzmb的表达显著增加；此外，包括1型细胞因子、细胞毒性和颗粒酶功能模块相关的基因表达水平也增加。

▲ Fc–IL-4处理对转录组的影响

接下来的问题就是，Fc–IL-4究竟能不能增强过继免疫细胞疗法和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。

研究结果可以说是鼓舞人心。

Fc–IL-4与细胞免疫疗法联用，可以大幅提升治疗效果。在单独使用细胞免疫疗法不能让肿瘤完全缓解的情况下，二者联合可以让不同肿瘤小鼠模型实现60%，甚至是100%的完全缓解。即使使用相同的肿瘤再次挑战，二者联合仍有非常强大的抗肿瘤效果。

▲ Fc–IL-4与细胞免疫疗法联用的效果

类似地，Fc–IL-4联合免疫检查点抑制剂，也能达到非常好的抗肿瘤效果，而且没有显著的毒性反应。

基于人类癌细胞系和人源化Fc–IL-4，也得到了类似的效果。

在研究的最后，唐力/郭雨刚/樊荣团队探索了2型细胞因子Fc–IL-4增强抗肿瘤免疫的机制。

简单来说，Fc-IL-4通过IL-4Rα直接靶向肿瘤浸润CD8阳性T_TE细胞，通过激活STAT6和PI3K-AKT-mTOR信号轴，以乳酸脱氢酶A（LDHA）依赖的方式，增强CD8阳性T_TE细胞的糖酵解和NAD⁺水平，进而提升CD8阳性T_TE细胞的存活率和效应功能。

▲ 机制示意图

总的来说，这两篇研究论文证实了2型细胞因子的抗肿瘤作用，揭示了背后的潜在分子机制，刷新了我们对2型细胞因子和2型免疫反应的认知。

更重要的是，这两项研究成果有望重塑癌症免疫治疗，进一步提升细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂的疗效。

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参考文献：

本文作者丨BioTalker