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疟疾是人类历史上最大的杀手之一，每年导致大量死亡。尽管一些国家如中国已经实现了本土疟疾“清零”，但全球范围内疟疾传播依然严重。根据世界卫生组织的数据，2022年全球有近61万人死于疟疾。其中，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）是最致命的疟疾病原体，在非洲大陆尤为流行。更令人担忧的是，这种寄生虫在过去几十年里对所有抗疟疾药物都产生了耐药性，包括以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs），这使得疟疾防控面临巨大挑战。

为了应对这一严峻形势，科学家们正在积极开发新的抗疟疾疗法。近日，一项发表在顶尖学术期刊《科学》上的研究带来了令人振奋的消息。来自美国加州大学河滨分校、加州大学欧文分校和耶鲁大学医学院的研究团队合作设计出了一种名为MED6-189的新药。在体外实验和人源化小鼠模型中，MED6-189能够有效对抗药物敏感且耐药的恶性疟原虫，并消除感染，为抗击疟疾提供了新的武器。

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MED6-189 是一种由化学家合成的化合物，其灵感来源于海洋海绵中分离出的一类天然产物——异氰基萜烯（isocyanoterpene, ICT）。这类天然产物具有强大的抗菌、抗真菌和抗疟疾活性，尤其是其中的kalihinol家族分子对药物敏感性和耐药性恶性疟原虫均有活性。然而，这些天然产物的大规模生产非常复杂，且难以通过化学生物学工具揭示其作用机制。因此，研究人员用化学方法合成了结构更简单的一系列衍生物，其中包括MED6-189。

通过多组学和遗传学分析，研究人员确认了MED6-189的作用机制。该药物可以对恶性疟原虫实现“双重打击”：

靶向顶质体：破坏疟原虫细胞中的一个重要细胞器——顶质体（apicoplast），从而减缓寄生虫的生长并将其杀死。

干扰囊泡运输途径：影响寄生虫的囊泡运输途径，进一步削弱其生存能力。

这种独特的双重作用模式不仅能够有效杀灭寄生虫，还能很好地防止病原体产生耐药性。

研究团队给感染恶性疟原虫的小鼠注射了MED6-189，发现它能清除小鼠体内的寄生虫，而且没有明显的溶血活性或毒性。此外，除了对抗恶性疟原虫引起的疟疾外，研究人员还发现MED6-189对其他人畜共患病疟原虫也有很强的抑制作用，例如感染猴子的诺氏疟原虫（P. knowlesi），可以在猴子体内清除受感染的红细胞。这些结果突显了MED6-189作为泛抗疟先导药物的潜力。

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研究团队表示，他们计划继续优化MED6-189，并利用系统生物学方法进一步确认改良化合物的作用机制。我们期待这种新的抗疟药物早日问世，帮助人类最终战胜疟原虫，拯救更多生命。

参考

Z. Chahine et al., (2024) A kalihinol analog disrupts apicoplast function and vesicular trafficking in P. falciparum malaria. Science Doi: 10.1126/science.adm7966