徐瑞华教授解读 FRUTIGA 研究更新数据，无论是否接受后续治疗，呋喹替尼联合紫杉醇均有 OS 获益趋势

肿瘤时间

2024-09-27 20:20

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引言

随着靶向、免疫等治疗手段的兴起，晚期胃癌的一线治疗手段日益丰富，然而二线治疗领域却长期面临研究进展缓慢、治疗选择有限的困境。而 FRUTIGA 研究的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）阳性结果为呋喹替尼联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的应用提供了高质量的循证医学证据[1]，为晚期胃癌二线治疗带来了曙光。


2024 年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，FRUTIGA 研究更新结果重磅发布，进一步提升了 FRUTIGA 研究的循证医学证据，为晚期胃癌二线治疗再添新证。值此之际，丁香园肿瘤时间特别邀请到了 FRUTIGA 研究的牵头人中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授，深入解读本次更新结果及其临床意义。


专家简介

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徐瑞华 教授

中山大学肿瘤防治中心


• 教授、国家百千万领军人才

• 中山大学肿瘤防治中心院长

• 华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任

• 中国医学科学院学部委员

• 中国临床肿瘤学会理事长

• 中国抗癌协会副理事长

• 中国临床肿瘤学会肠癌专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会首任主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会候任主任委员

• Cancer Communications lF16.2 主编

• 以第一完成人获得国家科技进步二等奖 2 项、全国创新争先奖 1 项、省部级一等奖 6 项、何梁何利基金科学与技术奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及 CSCO 年度成就奖

• 入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目

• 以第一和/或通讯作者在 SCI 收录期刊共发表论文 200 余篇，有多篇文章发表在国际权威的学术期刊上。如 JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell、Hepatology、Annals of Oncology 等

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初战告捷


FRUTIGA 研究阳性结果为晚期胃癌二线治疗带来曙光



FRUTIGA 研究是一项在中国 35 个地区进行的前瞻性、随机双盲、安慰剂平行对照大型 III 期注册临床研究，入组了 703 例经一线标准治疗失败的 GC/GEJC 患者，按 1:1 随机分配至呋喹替尼 + 紫杉醇治疗组或安慰剂 + 紫杉醇治疗组，旨在评估两组二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。研究主要终点为无进展生存期 PFS 和总生存期（OS），次要终点包括 ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性和健康相关生活质量（HRQOL）等；该研究采用了双主要终点设计，如果其中一个主要研究终点达到具有统计学意义的结果，则认为研究取得了阳性结果[1]。


FRUTIGA 研究在开展阶段就备受瞩目，研究结果的公布与更新多次闪耀国际舞台。继今年 2 月在美国临床肿瘤学会全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）上首次报告后，在 6 月 1 日的 ASCO 年会上口头报告了 FRUTIGA 研究的更新结果，并同日于国际顶级医学期刊《Nature Medicine》（IF 82.9）上在线发表研究全文。


FRUTIGA 研究达到了 PFS 的主要研究终点。呋喹替尼组与对照组的中位 PFS 分别为 5.6 个月和 2.7 个月（HR = 0.57，95% CI 0.48～0.68；P < 0.0001），呋喹替尼组降低 43% 疾病进展风险；与对照组相比，ORR（42.5% vs 22.4%；P < 0.0001）和 DCR （77.2% vs 56.3%；P < 0.0001）也显著获益；同时，呋喹替尼组的中位 OS 与安慰剂对照组相比表现出获益的趋势（9.6 个月 vs 8.4 个月；HR 0.96；P = 0.6064），呋喹替尼组中位 OS 达到 9.6 个月，较对照组有 1.2 个月的延长，这也是截至发稿日在中国胃癌二线治疗 III 期临床研究中最长的中位 OS[1]。呋喹替尼联合紫杉醇的耐受性良好，研究期间没有发现新的安全性信号[1]。此外，对伴有淋巴结转移的非弥漫型 G/GEJ 腺癌患者（呋喹替尼组 190 例患者 vs 安慰剂组 208 例患者）进行的探索性事后分析结果显示，与安慰剂对照组相比，呋喹替尼组在中位 PFS（6.1 个月 vs 2.7 个月，HR 0.45，P < 0.0001）和中位 OS（9.6 个月 vs 7.9 个月，HR 0.77，P = 0.0233）均有显著获益[1]。FRUTIGA 研究的阳性结果为呋喹替尼联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的应用提供了高质量的循证医学证据，这一方案有望为晚期胃癌患者带来新的治疗选择。


再创佳绩


无论是否接受后续治疗，呋喹替尼组均展现出 OS 获益趋势



本次 ESMO 大会中，FRUTIGA 研究结果再度更新，主要评估两组患者后续治疗对 OS 的影响。结果显示，安慰剂 + 紫杉醇治疗组中更多的患者接受了后续的抗肿瘤治疗（呋喹替尼 + 紫杉醇 vs 安慰剂 + 紫杉醇：185/351[52.7%] vs 254/352[72.2%]）；阿帕替尼、伊立替康和抗 PD-1/PD-L1 抗体是最常见的后续方案；较少患者使用抗 HER2/Claudin 18.2 方案[2]（表 1）。


表 1. FRUTIGA 研究后续抗肿瘤治疗情况

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结果显示，无论是否接受后续抗肿瘤治疗，呋喹替尼组均展示了 OS 获益趋势。在未接受后续治疗的患者中，与安慰剂对照组相比，呋喹替尼组的中位 OS 获益显著（6.90 个月 vs 4.76 个月；HR 0.72；P = 0.0422）（图 1）[2]。在接受后续治疗的患者中，呋喹替尼组的中位 OS 与安慰剂对照组相比也表现出获益的趋势（12.22 个月 vs 9.95 个月；HR 0.90；P = 0.3262）（图 2）[2]。后续呋喹替尼组和安慰剂组使用阿帕替尼治疗的中位 OS 分别为 13.01 个月和 10.81 个月、使用伊立替康治疗的中位 OS 分别为 12.22 个月 vs 10.71 个月[2]。


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图 1. 未接受后续抗肿瘤治疗的患者的 OS


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图 2. 接受后续抗肿瘤治疗的患者的 OS


专家点评


胃癌二线治疗选择有限，抗血管生成药物成为探索治疗方案的突破口


中国是全球胃癌患病例数最多的国家之一，发病及死亡例数分别占据全球胃癌患者总数的 43.9% 和 48.6%[3]。由于早期胃癌症状不明显，我国大部分胃癌患者在确诊时已处于晚期。近年来，抗 HER2 治疗、免疫治疗、抗 Claudin18.2 靶向治疗等新兴药物相继出现，晚期胃癌一线治疗选择不断丰富，逐步迈向精准化。然而一线治疗进展后，二线治疗选择却仍面临研究进展缓慢、药物选择有限的困境。


RAINBOW[4]和 RAINBOW-Asia[5]研究结果显示抗血管生成药物有望作为晚期胃癌患者一线治疗进展后的新选择。在胃癌的发生和发展中，血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体（VEGF-R）发挥着重要的作用，可激活单核细胞/巨噬细胞、刺激巨噬细胞的迁移、促进血管和淋巴管生成等[6]。呋喹替尼是我国自主原研的高选择性的口服 VEGFR1、2 和 3 抑制剂，尤其对 VEGFR-3 具有较高的抑制活性，在既往多项研究中，呋喹替尼均显示出了较好的抗肿瘤活性和安全性[7]。FRUTIGA 研究阳性结果证实了 VEGFR 抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床价值，为胃癌治疗提供新的治疗策略，也为进一步探索新的联合治疗方案打下坚实基础。


呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗助力胃癌全程管理，改善后续治疗获益


在临床诊疗过程中 PFS 获益是非常直观的，但是以 OS 为终点的研究通常随访时间较长，入组患者可能会受到后续治疗影响，因此 OS 获益也可能受到影响。虽然 FRUTIGA 研究和 RAINBOW-Asia 研究中均观察到 PFS 的统计学差异，也都观察到 OS 的获益趋势，但都未达到统计学意义，这可能是受后续治疗的影响[1,5]。本次 FRUTIGA 研究更新数据显示，呋喹替尼联合紫杉醇可显著延长患者中位 PFS，同时观察到无论是否接受后续治疗，呋喹替尼治疗组较对照组的中位 OS 均具有获益趋势，且接受三线方案（阿帕替尼，伊立替康）进行后续抗肿瘤治疗的患者具有一致的 OS 改善[2]。从晚期胃癌的全程管理角度，这一更新结果表明，呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗或可进一步改善后续治疗的生存获益，同时也进一步提示抗血管生成联合化疗方案的有效性和安全性，对于改善晚期胃癌患者的生存状况和预后具有重要的临床意义和科学价值。




总结

FRUTIGA 作为中国大型 III 期随机对照研究，多次更新研究结果证实呋喹替尼联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的临床获益，为中国胃癌患者提供了大样本循证医学证据，在推动我国胃癌治疗领域的临床和科研发展的同时，也在国际舞台上展现了我国的临床科研成就，期待未来可为中国乃至全球晚期胃癌带来二线治疗新选择。


本资料由和黄医药提供支持

本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传


内容策划：季慧敏
项目审核：李婷

题图来源：图虫创意


参考文献

[1] Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med. Published online June 1, 2024.

[2] Impact of subsequent anti-tumor therapies in patients (pts) with advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma receiving fruquintinib (F) plus paclitaxel (PTX) or placebo plus PTX in FRUTIGA study.2024 ESMO 1434P.

[3] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[4] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235.

[5] Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):1015-1024.

[6] Hsu MC, et al. Two Birds, One Stone: Double Hits on Tumor Growth and Lymphangiogenesis by Targeting Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3. Cells. 2019;8(3):270.

[7] Sun Q, Zhou J, Zhang Z, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy. Cancer Biol Ther 2014;15:1635-45.

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