当「单克隆产品」碰到「烈性传染病」
全新选项出现了
世界狂犬病日
很多人都知道，疫苗一直是被认为用于预防传染病的利器。但是随着科技发展，疫苗也从传染性疾病防控领域向非传染性疾病（比如宫颈癌）发展，甚至可以做成个体化疫苗用于包括肿瘤在内的严重疾病。和疫苗从传染病领域向非传染病领域发展相反，有一种药物最初设计就是用于严重疾病，但近些年来也进入传染病防控领域，甚至可以用于预防烈性传染病。它叫做单克隆抗体。
单克隆抗体：严重疾病的曙光
单克隆抗体（MonoclonalAntibodies，mAbs）最早于20世纪后期由Köhler和Milstein通过融合B细胞及骨髓瘤细胞的杂交瘤技术开发。其独特的单一靶向特性使得它们能够精准识别并结合特定的抗原，这为包括癌症在内的非传染性疾病的治疗开辟了新的路径[1]。
单克隆抗体可以精准识别抗原
在癌症领域，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab，主要用于乳腺癌）和抗EGFR抗体西妥昔单抗（Cetuximab，用于肠癌等多种癌症）等已被证明可以显著延长晚期癌症患者的生存期[2]。
此外，在免疫性疾病（如类风湿性关节炎）中，抗肿瘤坏死因子（TNF-α）单克隆抗体，如英夫利西单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab）能够有效缓解炎症反应，显著提高患者的生活质量[3]。
抗人TNF-α的单克隆抗体
然而，这些成功的应用也伴随着生产成本高、抗药性和免疫原性等挑战，限制了其在更广泛患者群体中的应用。尽管如此，mAbs在非传染性疾病治疗中的成功奠定了其在医学领域的核心地位。
向传染性疾病迈进
尽管mAbs在治疗癌症和免疫性疾病中取得了突破性进展，但在传染性疾病治疗中，单克隆抗体的应用却起步较晚，这是由于传统的抗病毒疗法（如疫苗和小分子抗病毒药物）的广泛应用，以及研发技术限制。
然而，随着抗体工程技术的进步，mAbs在传染病领域的应用逐渐崭露头角。
最早用于治疗传染性疾病的单克隆抗体是帕利珠单抗（Palivizumab）。帕利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，1998年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，专门用于预防严重的呼吸道合胞病毒（RSV）感染。
另外，在埃博拉病毒疫情中，2014年进研制的实验性单克隆抗体药物ZMapp作为一种基于单克隆抗体的鸡尾酒组合在动物试验中展示出显著的效果。其原理是利用烟草细胞生产的三种鼠源单克隆抗体的混合药物，对埃博拉病毒外糖标记的蛋白进行免疫应答。此外，这并非单一的一种抗体，而是由由三种mAbs组成鸡尾酒，能够中和病毒并阻止病毒在细胞中的复制[4]。
本氏烟草生产单克隆抗体机制概述
此外，在HIV-1病毒的治疗性研究也揭示了广谱中和抗体（bNAbs）在阻断病毒传播和清除已感染细胞中的潜力[5]。
新冠疫情的暴发也进一步推动了mAbs在传染病领域的应用，如新冠广谱中和抗体SA55就能够阻断SARS-CoV-2刺突蛋白与宿主细胞受体的结合，从而阻止病毒入侵，甚至至今都没有任何一种包括新冠病毒变体及子变体能够逃逸SA55[6]。这种技术不仅提供了快速的被动免疫保护，还为抗击未来的病毒大流行提供了新的工具。
单抗VS烈性传染病
狂犬病是全球范围内具有高度致死性的烈性传染病，其病死率几乎为100%。而狂犬病相关的弹状病毒堪称“弹无虚发”！因此，及时和规范的暴露后预防（PEP）是阻止狂犬病发病的唯一有效手段。
为了填补窗口期的保护不足，在出现狂犬病三级暴露或二级暴露的咬伤发生在神经丰富区域的情况下，除了疫苗之外也一定要规范使用被动免疫制剂。马源纯化F（ab'）2片段制品（国内习惯俗称“马抗狂犬病血清”或“马血清”）和人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）是国内常用的暴露后被动免疫制剂。
值得关注的是，前者存在较高的过敏风险，后者成本较高。此外，人源狂犬病免疫球蛋白的来源有限且成本较高，尤其是在发展中国家，供应不足严重制约了其应用[7]。此外，由于上述两种被动免疫制剂都是源自于不同机体，因此生产批次间存在一定差异，可能导致疗效不一致。
相比之下，单克隆抗体（mAbs）由于其生产一致性和特异性，为暴露后预防提供了一种更具可行性的替代方案[8]。研究表明，狂犬病单克隆抗体通过靶向狂犬病毒糖蛋白G阻止病毒进入宿主细胞，从而中和狂犬病毒[9]。
免疫球蛋白制品和单克隆抗体制品对比
此外，单克隆抗体采用人源化的抗体，过敏反应和不良反应的风险更低，安全性显著提高，且在体内具有更好的药代动力学特性，且效力高于免疫球蛋白，能够提供更长时间的保护[10，11]。这一优势使得单克隆抗体在暴露后预防中的应用日益受到关注，特别是在无法获得RIG的情况下。
单克隆抗体的优势
近年来，狂犬病单克隆抗体的研发取得了显著进展。在临床前和Ⅰ期临床试验中，这些抗体展示出与免疫球蛋白相当的有效性，且安全性显著提高[12]。此外，针对全球不同地区狂犬病毒株的多样性，研究人员也开发了多靶点单克隆抗体，以应对病毒的抗原变异性问题[13]。
中国多个科研机构和生物制药公司已积极参与这一领域的研究。例如，河北科研团队开发了一种狂犬病单克隆抗体，不仅能够有效中和狂犬病毒毒株，还能在更短时间内提供更高的中和活性和持久性[14]。
另一项苏州企业的研究也展示出狂犬病单克隆抗体与人源免疫球蛋白相比的另一项优势。在研究中发现，采用针对两种G蛋白不重叠表位的单克隆抗体组合与人源免疫球蛋白相比，接种单克隆抗体后狂犬病毒中和抗体低度能够更快达到高水平，从而尽早获得足够的保护[15]。
双组分的单克隆抗体制剂能够提供更快速起效的保护
因此，在面对严重暴露的情况下，或许单克隆抗体能够更快帮助伤者原理狂犬病的威胁。世界卫生组织（WHO）也表示，单克隆抗体是未来狂犬病暴露后预防的主要替代品之一，有望为减少全球狂犬病死亡率提供新的工具[16]。
狂犬病单克隆抗体的用法和选择建议
根据世界卫生组织的建议，暴露后预防狂犬病需要及时、综合的治疗，包括疫苗和被动免疫制剂的联合使用[9]。
目前，WHO建议在免疫球蛋白短缺或不可获取情况下，使用狂犬病单克隆抗体将作为替代方案。在具体使用时，单克隆抗体应在暴露后尽快注射，与疫苗联合使用，以提供早期的被动免疫保护（即在窗口期前提供保护）[17]。
在选择单克隆抗体时，临床医生应考虑到当地狂犬病病毒毒株的分布以及患者的免疫状态。对于高暴露风险的患者（如多次暴露者或免疫功能低下者），可能需要多剂量的被动免疫制剂使用以确保最佳疗效[18]。此外，未来的狂犬病暴露后预防指南将进一步优化单克隆的使用策略，以确保其在各种临床情境中的有效性和安全性。
结语：尽管这篇写的是有关狂犬病的暴露后免疫与被动免疫制剂选择，但是要实现狂犬病的彻底消除，仍需加强动物狂犬病疫苗覆盖率的提高，特别是在狂犬病高发地区。公共卫生机构应加强对狂犬病单克隆抗体的推广和普及，使更多的人能够及时获得这一新的暴露后预防手段，从而减少狂犬病的全球发病率和死亡率[19]。
参考文献
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