“老药”新组合，联手消除超级细菌！港大孙红哲团队开发对抗耐药细菌感染的药物联用策略

学术经纬

2024-09-28 08:00发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01香港大学孙红哲团队发现利用金属药物与特定抗生素组合，可以共同对抗铜绿假单胞菌感染。

02研究团队发现铋基药物水杨酸铋可以与多种抗生素联合消除对铜绿假单胞菌。

03铋基药物与抗生素联合方案能增强抗生素对于生物被膜的杀伤作用，减缓抗生素耐药性的进化。

04在肺部感染铜绿假单胞菌的小鼠模型中，研究团队验证了该联合疗法的效果，提高小鼠生存率。

05由于此联合疗法具有高临床应用潜力，未来可能为抗生素耐药性细菌感染提供有效解决方案。

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▎药明康德内容团队编辑  

抗生素耐药性（Antimicrobial resistance，AMR）细菌感染正在威胁人类健康。由于抗生素的过度使用，几乎所有临床使用的抗生素在不同菌株中都出现了耐药，治疗这类细菌感染变得越来越困难。根据世界卫生组织的数据，抗生素耐药性细菌感染一年直接导致127万人死亡。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）就是一类日趋严重的耐药菌，以其迅速对多种抗生素产生耐药性而著称，部分菌株对临床中常用的多种抗生素产生耐药性，成为“超级细菌”。

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图片来源：123RF

针对这一挑战，《自然-微生物学》（Nature Microbiology）期刊近日发表的一篇论文提出了联合用药的抗菌疗法。由香港大学化学系孙红哲教授联合荷兰格罗宁根大学Oscar P. Kuiper教授、西班牙格拉那达圣塞西利奥大学医院Rubén Cebrián博士组成的研究团队发现，利用现有的金属药物与特定的抗生素进行组合，可以共同对抗铜绿假单胞菌感染，为解决抗生素耐药性危机提供有力武器。

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这项研究的共同通讯作者孙红哲教授是2016年药明康德生命化学研究奖得主，近年来针对多重耐药细菌感染开展了多项重要工作。在先前的工作，团队发现铋基金属药物柠檬酸铋（bismuth citrate）具有抑制金属-β-内酰胺酶的能力，该酶是与抗生素耐药性有关的一个重要因素。而将一种金属类药物与一种结构与铁载体相似的抗生素“铁霉素”结合，可以组成“双重特洛伊木马”，模拟细菌摄取铁的途径，将抗生素运入细菌细胞，增强杀菌效果。

在此次的新研究中，受铋基药物与抗生素联用根治幽门螺旋杆菌感染的启发，研究团队首先评估了铋基药物水杨酸铋（bismuth subsalicylate）与不同类别的抗生素（四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、利福霉素等）联合使用对抗多重耐药细菌的抗菌效果，发现水杨酸铋可以与多种抗生素联合消除对铜绿假单胞菌。

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▲铋与抗生素联用对铜绿假单胞菌展现出强大协同效果（图片来源：参考资料[1]）


分析细菌细胞转录组发现，铋处理后，铜绿假单胞菌铁吸收相关基因显著下调。由于铋可以特异性结合铜绿假单胞菌铁载体以及铁吸收调控因子Fur，细菌的铁获取受到抑制。同时，在细菌胞内，铋可以靶向铁硫簇相关蛋白，从而抑制电子传递链，消散细菌质子电势，抑制多药外排泵的活性，最终使抗生素在细菌内累积而提高抗生素的抗菌活性。

铋基药物与抗生素联合方案还能增强抗生素对于生物被膜的杀伤作用。在体外菌血症模型中，联合疗法展示出强大的抗菌效果。这种联合疗法的另一个优势是减缓抗生素耐药性的进化，研究人员在超过100株的临床多重耐药铜绿假单胞菌中验证了该疗法的有效性。

在肺部感染铜绿假单胞菌的小鼠模型中，研究团队进一步验证了该联合疗法的效果。结果显示，铜绿假单胞菌在肺部的定植显著降低，小鼠生存率提高。这些结果表明铋基药物与抗生素联合疗法治疗铜绿假单胞菌感染具有极高的临床应用潜力。

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▲铋与抗生素联用在小鼠体内展现出良好的抗感染效果（图片来源：参考资料[1]）

孙宏哲教授指出：“下一个疫情很可能是超级细菌引起的感染，我们必须做好充分的准备，并且拥有治疗此类感染的利器。”目前抗生素开发的投入成本高，研发周期长，而细菌耐药性的加速又使得新型抗生素的有效期越来越短，因此未来我们可能会面临耐药性细菌感染无药可用的困境。现有药物的协同组合为解决抗生素耐药性细菌株的迅速出现和传播问题提供了有力的替代方案。

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▲香港大学研究团队：（从左到右）王晨媛、魏雪莹、夏玉山博士、孙红哲教授和李洪艳博士（图片来源：研究团队提供）

香港大学化学系孙红哲教授，荷兰格罗宁根大学Oscar P. Kuiper教授以及西班牙格拉那达圣塞西利奥大学医院Rubén Cebrián博士为本文共同通讯作者。南开大学与格罗宁根大学联合培养博士，香港大学博士后夏玉山为本文第一作者。其他参与该研究的成员包括香港大学化学系博士研究生魏雪莹、王晨媛，研究助理教授李洪艳博士，香港大学牙医学院助理教授高鹏博士，香港大学李嘉诚医学院微生物学系高一村教授，南开大学吴卫辉教授等。


参考资料：


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