生命科学
Life science
下一届诺贝尔化学奖或生理学/医学奖
每年十月初，诺贝尔奖都会表彰具有突破性的科学发现。继2023年卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）因RNA修饰技术的开发——这一技术促成了SARS-CoV-2 mRNA疫苗的诞生——而获得殊荣后，我们不禁期待未来的获奖研究方向。在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Chemical Biology（《细胞化学生物学》）9月30日的周年纪念特刊中，我们邀请了多领域的研究人员：您认为下一个值得诺贝尔化学奖或生理学/医学奖青睐的主题是什么？又为什么？
尹航
清华大学药学院
突破性发现重塑免疫疗法
从生物学上的突破性发现到将其转化为临床疗法，这个过程充满了挑战与艰辛，但也激励人心。先天免疫受体的研究，尤其是Toll样受体（TLRs）的研究一直是我的兴趣所在。TLRs等天然免疫受体的研究曾在2011年获得诺贝尔生理学或医学奖的认可。近年来，环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING，又称MITA）通路的发现，再次振兴了这一领域。这一发现得益于陈志坚（德州大学西南医学中心）、舒红兵（武汉大学）以及Glen Barber（迈阿密大学）等科学家的研究（注：陈志坚教授上周刚刚获得拉斯克基础医学研究奖）。cGAS蛋白通过识别细胞质中的双链DNA，作为应激或危险信号触发免疫反应，其它如焦亡（pyroptosis）等免疫机制研究在药物转化应用方面拥有巨大潜力
这些突破性发现激励了化学生物学家开发新的工具来探究和调节这些天然免疫通路，特别是在治疗自身免疫性疾病和癌症中。此外，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在癌症治疗中的重要进展，也离不开Zelig Eshhar（魏茨曼科学研究所）、Michel Sadelain（斯隆凯特琳癌症中心）、Steven Rosenberg（美国国立卫生研究院）和Carl June（宾夕法尼亚大学）的开创性贡献。这一技术不仅挽救了急性淋巴细胞白血病（ALL）患者Emily Whitehead的生命，还改善了数千名其他癌症患者的生活质量。尤其是，近年来，免疫系统治疗方面的进展迅速，已经产生了诸多、足以获得诺贝尔奖认可的突破性发现。
西嘉尔·卡多奇（Cigall Kadoch）
美国 Dana-Farber 癌症研究院儿童肿瘤科及哈佛医学院
蛋白质折叠预测的广泛影响
蛋白质是生命的基本构件，它们的功能取决于其三维（3D）结构，也就是蛋白质的折叠。过去几十年，生物学界一直面临的重大挑战之一是如何从线性的氨基酸序列预测蛋白质的三维结构。而在2020年底，AI公司DeepMind首次实现了与实验结果相媲美的结构预测。从那时起，数亿个部分或完整的蛋白质结构被成功预测，涵盖了多个生物体几乎完整的蛋白质组，每个预测结果都配备了内置的准确性评估和置信度分析。
这些突破对基础生物学产生了巨大的变革性影响，促成了蛋白质结构与复杂分子机制之间的全新关联，推动了全新蛋白质工程的设计，并为人类疾病遗传学的解读提供了重要基础。高精度的三维蛋白质折叠预测彻底改变了我们对蛋白质损伤（如突变、化学结合、修饰等）如何导致细胞功能失调并进而引发疾病的理解，也因此成为当今几乎所有药物发现项目的核心支柱。
而这仅仅是开始。当前，基于AI的蛋白质与其他分子的相互作用预测，以及多蛋白复合结构的形成，已经成为现实，大大推动了AI驱动的蛋白质和药物设计进程。随着蛋白质序列、结构和功能关系成为生物学和医学的核心，这一里程碑式的突破无疑是我们这个时代最具影响力的发现之一。
杰森·M·谢尔策（Jason M. Sheltzer）
美国耶鲁大学医学院外科（肿瘤学）与遗传学系
通往诺贝尔奖之路
诺贝尔奖几乎从未成为科学家获得的第一个奖项；相反，它往往是他们科学生涯的终极荣誉。诺贝尔委员会在选择获奖者时通常持保守态度，往往要等到某项发现经过时间检验，并且已经被其他重要科学机构广泛认可之后，才会将这一殊荣授予研究者。在德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）和卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）于2023年获得诺贝尔奖之前，他们已经斩获了盖尔德纳奖、拉斯克奖、突破奖、路易莎·格罗斯·霍维茨奖等多个重要奖项。
这一现象通过对诺贝尔奖得主职业生涯的大数据分析得到了证实，使我们得以系统地预测2024年最有可能的获奖者。强有力的候选人包括彼得·沃尔特（Peter Walter）和森和俊（Kazutoshi Mori），他们曾因揭示未折叠蛋白反应而共同获得盖尔德纳奖、拉斯克奖和突破奖；加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）和维克托·安布罗斯（Victor Ambros）因发现microRNA也获得了同样的三大奖项，他们同样是诺奖的有力竞争者。此外，玛丽·克莱尔·金（Mary-Claire King）揭示了遗传性乳腺癌的基因基础，获得了盖尔德纳奖和拉斯克奖，也很可能在今年或未来几年成为诺贝尔奖得主。
我个人认为，2024年的诺贝尔奖很可能授予大卫·克莱纳曼（David Klenerman）和尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安（Shankar Balasubramanian），他们发明的下一代测序技术使全基因组测序变得既可行又经济，彻底革新了遗传学在医学、流行病学和生物学研究中的应用。他们最近获得了突破奖和盖尔德纳奖，我认为诺贝尔奖很可能就是他们的下一站。
利益声明
C.K. 是 Foghorn Therapeutics, Inc.（位于马萨诸塞州剑桥市）的科学创始人、董事会科学顾问、科学顾问委员会成员、股东及顾问；同时担任Nereid Therapeutics科学顾问委员会成员；并为Cell Signaling Technologies和Google Ventures提供咨询服务。此外，C.K. 还是Molecular Cell和Cell Chemical Biology顾问委员会的成员。