慢阻肺伴肺曲霉病：如何诊断？抗真菌药和激素怎么用？

呼吸时间

2024-09-28 20:00

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慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是全球范围内的常见病，也是急性肺曲霉病（IPA）的危险因素以及慢性肺曲霉病（CPA）的常见肺部基础疾病。因此，慢阻肺伴肺曲霉病患者在临床上并不少见。然而，由于该类患者缺少特异性临床表现、有创检查可能受限，以及临床医生的认识水平和经验不足等原因，其诊断和治疗一直面临诸多难题和挑战。

有鉴于此，在近期举行的中华医学会呼吸病学年会（CTS 2024）上，来自复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科的张静教授，结合我国新近发布的专家共识 [1]，就慢阻肺伴肺曲霉病的诊疗进展进行了专题讨论。本文整理了张教授在该次发言中的主要内容，以便读者学习、借鉴。

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慢阻肺伴肺曲霉病的分类及流行现状



据我国广东省的一项研究显示，侵袭性肺曲霉病（IA）在住院慢阻肺患者中的发生率为 3.9%。有 2022 年的文献结合相关流行病学数据，推测我国慢阻肺伴 IA 的患者超过 114 万。文献报道，慢阻肺患者一旦发生 IA，其病死率可高达 77%，而这主要与诊断和治疗的延误有关。

IPA 是此类人群 IA 的主要表现形式，多为急性加重期继发于广谱抗菌药物和/或全身糖皮质激素治疗后，也有部分患者起病于社区。

IPA 可分为血管侵袭性曲霉病（AGIA）和气道侵袭性曲霉病（AIA）两类。后者根据累及部位，又可分为气管支气管炎和细支气管炎等亚型。CPA、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）等多种形式；而且随着宿主免疫功能等个体状态的变化，其各种形式之间可互相转化甚至并存（即所谓的重叠综合症）（图 1）[1]。

图片图 1. 慢阻肺伴肺曲霉病的类型及其特点

慢阻肺与肺曲霉病的相互影响


1. 慢阻肺是 CPA 最常见的基础肺部疾病之一

CPA 可表现为简单型肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）、慢性纤维化性肺曲霉病、曲霉结节和亚急性侵袭性曲霉病（SAIA）等多种亚型，且这些类型之间可有重叠和演变（图 2）。

图片图 2. 慢阻肺与 CPA 的相关性

2.  多种危险因素共存可进一步加重慢阻肺患者并发 IPA 风险

我国一项针对 110 例慢阻肺急性加重住院患者的研究显示，吸烟史、机械通气操作、糖皮质激素使用时间、糖尿病、血清白蛋白含量等是慢阻肺急性加重患者肺部曲霉感染的影响因素（其 OR 分别为 2.804、2.578、2.228、2.136 和 2.208；P 均 < 0.05）。

另一项针对 ICU 患者的西班牙尸检研究也显示，营养不良、慢性肝衰竭、实体肿瘤、免疫抑制治疗等，均为慢阻肺并发肺曲霉病的危险因素。

3. 慢阻肺合并曲霉定植者并不少见，且影响预后

在免疫功能轻度抑制时，上皮细胞屏障功能受损、局部黏液高分泌，以及抗菌药物和/或糖皮质激素使用等多种因素，均可促进慢阻肺患者出现肺部曲霉定植。

不同检测方法提示，约 1/3 慢阻肺患者的肺部存在曲霉定植。其中，慢阻肺患者痰培养的曲霉检出率为 13%~29%；而聚合酶链式反应（PCR）检查的曲霉检出率在 10% 左右。也有资料显示，在稳定期或急性加重期慢阻肺患者的下呼吸道标本中，约 1/3 可检出曲霉菌。

曲霉定植显著增加慢阻肺患者的急性加重率及死亡风险。我国一项针对 2011~2016 年上海 8 个中心 98 例慢阻肺急性加重住院患者（26 例存在曲霉定植，72 例为对照组）的研究显示，曲霉定植患者出院后 90 天和 180 天内的急性加重复发率较高，且 1 年内病死率达 11.5%。提示曲霉定植是慢阻肺患者 90 天及 180 天内急性加重复发的独立危险因素。

4. 慢阻肺合并曲霉致敏的发病率和危害均较高，正日益受到关注

曲霉致敏多见于免疫功能接近正常，但变态反应占上风时的慢阻肺患者。国外报道其在慢阻肺患者中的发生率为 7.9%-25%；我国研究的相关数据为 14.9%。

有研究提示，有 37% 的曲霉致敏个体可发展为 ABPA。

曲霉致敏显著增加慢阻肺患者的急性加重风险，并降低其肺功能。一项多国前瞻性研究 通过多因素分析证实，曲霉致敏与慢阻肺加重的频率显著相关（发病率比为 2.29, 95% CI 为 1.12~4.68；P < 0.01））。另一项针对 128 例慢阻肺患者的研究也显示，有 13% 的慢阻肺患者存在烟曲霉致敏，且后者与患者的肺功能恶化显著相关（FEV1% 为 39% vs 51%, P = 0.01）。

慢阻肺伴 IPA 的临床及影像学特征


1. 慢阻肺伴 IPA 可有以下临床特点：

① 无特异性临床表现，且有多变性，早期诊断困难，常延误治疗；

② 除原发病的症状、体征外，主要表现为抗菌药物治疗失败的肺炎及呼吸困难加重（常在呼吸系统症状初步缓解之后发生），以及明显的气道痉挛（激素治疗无效）等；

③ 原有呼吸系统症状好转后，突然出现呼吸困难；

④ 在相关症状中，尤以咯血最具提示性诊断价值。但患者的发热（＞ 38.5 ℃）、 胸痛、咯血等症状较血液系统疾病少见。

2. 影像学特征：慢阻肺伴 IPA 的影像学特点更多表现为气道侵袭（图 3）

图片图 3. 慢阻肺伴 IPA 的影像学特点

慢阻肺伴 IPA 的诊断方法及诊治流程 [1]


1. 对于怀疑慢阻肺伴 IPA 患者，应早期行 CT 检查，并积极开展病原学及组织病理学检查。基于我国专家共识的建议 [1]：

① 推荐对怀疑 IPA 的患者早期进行胸部高分辨率 CT（HRCT）平扫检查。当平扫发现结节、肿块或实变影靠近大血管时，建议行增强 CT 检查。

② 当不能排除 IPA 时，推荐行痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）的曲霉病原学检查。

③ 对已使用了广谱抗菌药物和全身糖皮质激素，但仍存在呼吸困难等症状、胸部 CT 观察到肺部浸润影的慢阻肺患者，建议行支气管镜检查，并在镜下观察管腔内病变情况后，留取 BALF 进行直接涂片镜检、培养、半乳甘露聚糖（GM）及 PCR 检测。

④ 在对临床诊断的 IPA 存在诊断疑问时，推荐行组织活检，并开展真菌染色、培养、PCR 和组织病理检查。

⑤ 对于急性感染病程超过 10 d 的慢阻肺患者（尤其是无法留取 BALF 者），建议检测外周血曲霉 IgG 抗体，以辅助诊断 IPA。但不建议将曲霉 lgM 抗体用于慢阻肺伴 IPA 的诊断。

2. 可借助相关风险模型评估慢阻肺患者的 IPA 风险（图 4）。

图片图 4. 预测慢阻肺急性加重发作住院患者 IPA 风险模型的列线图
图注：① 列线图标出了每个预测参数的分值。② 将每个参数的分值相加可生成总分，并预测患者的 IPA 风险。③ GOLD = 慢阻肺全球倡议肺功能分级为Ⅲ-IV 级；Antibiotic = 近 1 个月使用广谱抗生素 10 天以上；Corticosteroids = 近 3 个月内使用口服或静脉注射糖皮质激素（相当于泼尼松）≥ 265 mg；Albumin = 血清白蛋白 < 30 g/L ；Total Points = 总分；Risk of IPA = IPA 风险。

3. 慢阻肺伴 IPA 的诊治流程

① 诊治流程图（图 5）[1]：

图片图 5. 慢阻肺伴 IPA 的诊治流程
我国专家共识的相关建议 [1]：a. 不推荐对慢阻肺患者常规进行基于临床症状（如咳嗽、发热、呼吸困难等）的经验性抗曲霉治疗。b. 对于广谱抗菌药物治疗无效且伴有 IPA 影像学表现的危重症（如入住 ICU、呼吸衰竭）或呼吸困难无法缓解、HRCT 或支气管镜检查符合气道曲霉病表现、近 3 个月有口服或静脉糖皮质激素使用史、既往有气道曲霉感染或定植史的患者，可在充分评估曲霉感染风险的情况下开始经验性抗曲霉治疗，并尽早启动病原学检查。

③ 要重视相关患者的病原学诊断，并建议早期行支气管镜检查。

4. 慢阻肺伴急性 IPA 的分级诊断标准（表 1）[1]

表 1 慢阻肺伴急性 IPA 的分级诊断标准
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5. 慢阻肺伴 IPA 患者的抗真菌治疗

① 初始患者建议选用伏立康唑、艾沙康唑或泊沙康唑行单药治疗。

② 难治性患者可考虑联合给药。例如，对单药治疗失败或无法耐受、多部位感染或耐药真菌感染高危患者，可选择棘白菌素类 + 三唑类或脂质体两性霉素联合治疗。

③ 我国专家共识建议 [1]：

a.  起始治疗首选伏立康唑、艾沙康唑或泊沙康唑。伏立康唑为治疗 IPA 的经典方案；艾沙康唑、泊沙康唑与伏立康唑疗效相似，且安全性和耐受性更好。使用泊沙康唑时，应根据患者情况选用注射液或肠溶片。

b.  不推荐棘白菌素类用于初始单药治疗。但其可与伏立康唑、艾沙康唑或泊沙康唑联合，作为耐药、难治或进展型 IPA 补救治疗的选择；或者作为唑类不耐受患者的备选药。

c.  对唑类耐药患者，推荐使用两性霉素 B 脂质体作为替代方案。两性霉素 B 胆固醇硫酸酯复合物或两性霉素 B 脱氧胆酸盐也可酌情选择。对于危及生命的慢阻肺伴 IPA 患者，两性霉素 B 脱氧胆酸盐可使用 3～5 d 快速加量疗法（即在 3～5 d 内将剂量加至治疗剂量），但需密切监测药物不良反应。

6. IPA 的疗效评估（图 6）

图片图 6. IPA 的疗效评估
7. 慢阻肺伴 IPA 患者的抗曲霉疗程及停药指证

由于 IPA 患者基础状态与基础疾病的治疗存在异质性，其抗真菌疗程跨度较大。我国专家共识建议相关患者的抗曲霉治疗应至少 6～12 周 [1]。

推荐基于临床症状、肺部影像学和微生物学检测结果，来决定抗真菌疗程。病灶显著吸收并趋于稳定、免疫功能恢复、相关危险因素去除等，是停药的重要参考指证。

停药前，患者原则上应无发热、无活动性感染症状及活动性肺部浸润。

疗程不足可能导致 IPA 复发。抗真菌疗程 ＜ 9 周和影像学未吸收是 IPA 复发的独立危险因素。

其他诊治要点


1. 慢阻肺伴 CPA 的诊治要点及流程

① 应注意与影像学上有类似表现的疾病相鉴别。

② 应重视曲霉特异性 IgG 及其它病原学检测。

③ 应根据 CPA 类型制定治疗方案，并设定恰当治疗目标。

④ 应注意纠正患者发病的危险因素。

⑤ 诊治流程（图 7）[1]

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图 7. 慢阻肺伴 CPA 的诊治流程

2. 注意不同类型肺曲霉病互相转化给临床管理带来的挑战

由于不同类型肺曲霉病可在宿主免疫状态变化时互相转化或共存，例如，APBA 合并曲霉球、曲霉球与 SAlA 互相演变、ABPA 继发 IPA/SAIA（「重叠综合征」）等。所以，在对患者进行抗真菌药物治疗时，应充分分析其病理、病理生理和临床特征，重视对病原微生物诊断、免疫状态及病情的评估，并警惕不同类型肺曲霉病的转化，进而制定合理的个体化抗真菌和糖皮质激素治疗方案。

3. 慢阻肺伴肺曲霉病的糖皮质激素使用策略（图 8）[1]

图片图 8. 慢阻肺伴肺曲霉病的糖皮质激素使用策略

本文整理自张静教授专题讲座《慢阻肺合并肺曲霉病的诊疗进展》，感谢张教授的审核和授权！
参考文献
1. 中华医学会呼吸病学分会. 慢性阻塞性肺疾病伴肺曲霉病诊治和管理专家共识. 中华结核和呼吸杂志，2024，47(07):604-622.
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