任胜祥教授：HER2 变异 NSCLC 领域捷报频传，德曲妥珠单抗带来治疗新选择

肿瘤时间

2024-09-28 20:22

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2024 年 9 月 25 日至 9 月 29 日，第二十七届全国临床肿瘤学大会暨 2024 年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于厦门市国际会议中心盛大召开。本届大会主题为「以患为本，共享未来」，聚焦肿瘤治疗领域前沿，汇聚国内外肿瘤领域的顶尖专家学者和最新研究成果。


值得注意的是，本次大会上公布了肺癌领域的诸多重磅研究，从创新药物的临床试验到精准治疗策略的探索，共同推动非小细胞肺癌（NSCLC）的临床诊疗迈向新高度。其中，抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗全面展现了其在 HER2 变异 NSCLC 治疗中的「强劲实力」，引领精准治疗新时代。丁香园肿瘤时间特邀同济大学附属肺科医院任胜祥教授解读 HER2 变异 NSCLC 治疗现状及前沿研究进展，为中国一线临床医生分享治疗新选择和新理念。


攻坚克难：HER2 变异 NSCLC 治疗之路阻碍重重，亟需有效治疗策略


任胜祥教授表示，HER2 变异 NSCLC 的治疗一直是临床关注的热点话题，HER2 的变异形式有三种，包括突变、扩增和过表达。其中，HER2 突变在晚期 NSCLC 患者中的发生率约为 4%[1]；由于缺乏针对性疗法，目前其一线治疗多参照无驱动基因 NSCLC 的治疗，一线治疗进展后传统治疗方式的疗效不佳，客观缓解率（ORR）仅在 10% 左右，无进展生存期（PFS）不足 5 个月，亟需更为有效的治疗策略[2-4]。

HER2 过表达在 NSCLC 中的发生率约为 10%-15%，与患者较差的临床预后相关[1]。然而，目前传统抗 HER2 治疗方案以及免疫和化疗对于 HER2 过表达 NSCLC 的疗效非常有限，尚无靶向 HER2 的标准治疗方案，此类患者存在亟待解决的巨大未满足治疗需求[5]。

而 NSCLC 中的 HER2 扩增发生率较乳腺癌低，约为 2%-5%[1]。尽管抗 HER2 治疗是 HER2 扩增晚期乳腺癌和胃食管癌等的标准治疗，但目前尚未获批用于 HER2 扩增肺癌的靶向治疗药物[5]。

令人欣慰的是，本届 CSCO 大会以及刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）中均公布了 HER2 变异 NSCLC 领域的诸多治疗进展，为 HER2 变异 NSCLC 的治疗注入新的力量。其中，德曲妥珠单抗在 HER2 变异 NSCLC 治疗中不断传来「捷报」，为患者点燃治疗新希望。

强势破局：德曲妥珠单抗树立 HER2 突变 NSCLC 治疗「新标杆」


任胜祥教授指出，德曲妥珠单抗作为肺癌领域首个获批的 HER2 靶向药物，其疗效已在系列研究中得到证实。DESTINY-Lung01 研究率先证实了德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）在经治 HER2 突变 NSCLC 患者中具有强大的抗肿瘤活性[6]。

随即研究者进一步开展了 DESTINY-Lung02 研究，再次验证了德曲妥珠单抗在全球人群中的疗效和安全性。结果显示，5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 德曲妥珠单抗疗效相近，ORR 分别为 49% vs 56%，中位 PFS 分别为 9.9 vs 15.4 个月，中位 OS 分别为 19.5 个月  vs  未达到。同时 5.4 mg/kg 德曲妥珠单抗的安全性更优[7]。基于此研究结果，德曲妥珠单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准肺癌 HER2 突变 NSCLC 适应症。

与此同时，德曲妥珠单抗在中国人群的表现也同样亮眼。DESTINY-Lung05 研究旨在评估德曲妥珠单抗在至少接受过一线治疗后疾病进展的转移性非鳞状 NSCLC 中国患者中的疗效和安全性，结果显示 5.4 mg/kg 德曲妥珠单抗治疗中国患者经独立中心审查（ICR）评估的 cORR 为 58.3%，DCR 为 91.7%；此外，经 ICR 和研究者评估（INV）的中位 PFS 分别为尚未达到和 10.8 个月，12 个月 PFS 率为 55.1%。

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图 1. DESTINY-Lung05 研究疗效结果


基于德曲妥珠单抗的优异表现，2024 版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC 指南中，其用于 HER2 突变 NSCLC 后线治疗的推荐级别已提升至 II 级。同时，德曲妥珠单抗单药治疗经治 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的适应症已被国家药品监督管理局（CDE）纳入优先评审，期待早日在国内获批，并尽快落地于临床，进一步造福中国广大 HER2 突变 NSCLC 患者。


再下一城：DESTINY-Lung03 研究数据喜人，开拓 HER2 过表达 NSCLC 治疗新格局


德曲妥珠单抗不仅仅在 HER2 突变 NSCLC 领域中表现优异，其在 HER2 过表达领域的成绩同样瞩目。DESTINY-Lung01 研究初步评估了德曲妥珠单抗在 HER2 过表达 NSCLC 患者中的疗效与安全性。基于该研究，以及DESTINY-PanTumor02、DESTINY-CRC02 研究的疗效结果，德曲妥珠单抗已经获得 FDA 批准用于治疗 HER2 过表达（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括 NSCLC）。

在刚刚结束的 WCLC 中，其 DESTINY-Lung03 研究 PART 1 结果重磅公布，充分证实了德曲妥珠单抗在 HER2 过表达 NSCLC 治疗中的潜力[8]。任胜祥教授介绍，DESTINY-Lung03 研究是一项开放标签、多中心、1b 期、分阶段的研究，分别在剂量递增（第 1 部分）和剂量扩展（第 2 部分）阶段探索德曲妥珠单抗在 HER2 过表达后线及一线治疗中的应用前景。此次 WCLC 报告的第 1 部分研究结果显示，德曲妥珠单抗治疗的确证 ORR 为 44.4%，其中高达 44.4% 的患者实现部分缓解（PR），12 周时的 DCR 为 77.8%。此外，患者的中位 DoR 为 12.2 个月，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 17.1 个月[8]。

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图 2. DESTINY-Lung03 研究 Part 1 疗效结果

DESTINY-Lung03 研究结果表明，德曲妥珠单抗单药治疗经治晚期或转移性  HER2 过表达 NSCLC 患者兼顾疗效与安全性，有望改写 HER2 过表达 NSCLC 人群的治疗格局，为此类患者提供治疗新选择。任胜祥教授表示，期待德曲妥珠单抗用于治疗 HER2 过表达 NSCLC 的适应症同样能够尽快在中国获批，丰富这部分患者的治疗选择。


检测先行：筛选 HER2 变异 NSCLC 患者是开展靶向治疗的前提


基于德曲妥珠单抗在 HER2 变异 NSCLC 治疗中所展现的显著优势，筛选适合接受其治疗的 NSCLC 人群进而及时接受治疗对于改善患者预后、延长生存至关重要。随后，任胜祥教授详细介绍了当前 HER2 靶点的基因检测现状。

任胜祥教授强调，目前 HER2 已经被列入常规检测靶点中，随着德曲妥珠单抗的获批临近，HER2 治疗即将迈入真正的精准治疗之列，针对 HER2 靶点的尽早诊断无疑更为重要了。目前任胜祥教授在临床上已经常规开展 HER2 突变检测，但临床尚无统一判定标准，可选择的检测方法包括 Sanger 测序、IHC、NGS 和 qRT- PCR，其中 NGS 检测方法灵敏度和特异度较高，检测范围广，可以识别更多的变异形式，推荐在临床中应用[5]。

而目前获批用于检测 HER2 扩增和过表达的手段有 IHC、FISH 和 NGS。FISH 检测为 HER2 扩增检测的金标准，对于 IHC 2+ 者可用 FISH 检测复核；NGS 检测 HER2 扩增的准确性易受肿瘤细胞含量、肿瘤内异质性、核酸质量及生物信息分析的影响，且判读标准尚无共识，暂不作为强烈推荐方法。IHC 是检测 HER2 过表达的金标准，与扩增类似，对 HER2 过表达肺癌的定义缺乏统一的标准[5]。总体而言，目前临床中对肺癌患者 HER2 变异检测的认知有待进一步提升，因此未来如何规范 HER2 的检测及判读、准确筛选 HER2 变异人群均有待临床与病理专家的进一步研究。

展望未来，HER2 变异 NSCLC 治疗领域仍有诸多探索空间，相信随着精准医学技术的不断进步和临床药物的研发，HER2 的评估和抗 HER2 治疗也将更加精准和高效，HER2 变异 NSCLC 的治疗将迎来更加美好的「春天」。


专家简介

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任胜祥

主任医师 教授 博士生导师

  • 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任
  • IASLC 教育委员会 委员
  • 中国医促会胸部肿瘤分会 秘书长
  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会 副主委
  • 上海市医师协会肿瘤分会 副主委
  • 上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会 副主委
  • 上海市抗癌协会转化研究委员会 副主委
  • 上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青委会 副主委
  • CSCO 非小细胞肺癌委员会 常务委员
  • CSCO 青年委员会 常务委员
  • CSCO 免疫专家委员会 委员
  • CSCO 老年肿瘤防治专家委员会 委员
  • 中国老年病协会肿瘤专业委员会 常务委员
  • 上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会 常务委员


✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考


内容策划：方程

项目审核：李淳

题图来源：丁香园创意团队

参考文献

[1]斯锦棐,  项菁,  宋正波. HER2 基因突变晚期非小细胞肺癌治疗进展 [J].  肿瘤药学. 2023; 13(4):  395-406.

[3]Zhou J, Ding N, Xu X, et al. Clinical outcomes of patients with HER2-mutant advanced lung cancer: chemotherapies versus HER2-directed therapies. Ther Adv Med Oncol, 2020, 12: 1758835920936090.

[4]Wang Y, Zhang S, Wu F, et al. Outcomes of pemetrexed-based chemotherapies in HER2-mutant lung cancers. BMC Cancer, 2018, 18(1): 326

[5]中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会.  原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南（2024 版）[J].  中国肿瘤临床与康复，2024，31（5）：265-295.

[7]MA13.10-Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02.2023 WCLC

[8]J.C-H. Yang,et al.Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-Averexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024WCLC.OA16.05

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