胚胎发育居然可以“中场休息”!《细胞》:按下开关键,胚胎就能休眠

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划重点

01胚胎发育过程中包括休眠期,即细胞分化和特殊事件暂停发育的时期。

02哺乳动物演化出暂时延缓胚胎发育的机制,如通过激素变化和饥饿等因素引发休眠期。

03《细胞》杂志研究发现在人类干细胞囊胚模型中,控制胚胎“休眠期”的分子机制也能发挥作用。

04通过调节mTOR信号,研究人员有望对生殖医学产生重要影响,如提高体外受精胚胎的成功率。

05然而,由于伦理问题,新研究尚未直接选取人类胚胎作为实验对象。

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▎药明康德内容团队编辑  


从受精卵到最后成为完整的个体,期间需要经历复杂的胚胎发育过程。或许我们会认为一旦胚胎开始发育,那么它就会毫不懈怠地赶路,将每一个步骤按部就班地推动下去。但实际上,胚胎发育包括一系列的细胞分化和特殊事件,其中就包括暂停发育的休眠期。


根据沃丁顿模型(Waddington model),胚胎的发育就如同一个小球从山坡上滚落一样,从山顶一个未分化的不稳定状态,落到盆地成为终末分化后的形态。然而,这个球体滚落过程是可以暂停的,许多哺乳动物演化出了暂时延缓胚胎发育的机制,让胚胎停滞在囊胚期并保存胚胎


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图片来源:123RF

这种胚胎休眠现象会由激素变化、饥饿等因素引发,在不利条件下,胚胎发育暂停可以帮助提升胚胎和母体的存活率。这期间,胚胎会处于自由漂浮状态,待状态有利时胚胎又会重新启动发育过程。尽管科学家在很多哺乳动物中都观察到了这一现象,但绝大多数研究认为人类胚胎是没有发育“休眠期”的。

在《细胞》杂志的新研究中,马克斯·普朗克分子遗传学研究所的科学家做了一个大胆的尝试,他们想人为地引入一些外部干预,看是否能触发人类胚胎发育暂停。结果发现,控制胚胎“休眠期”的分子机制也能潜在地在人类胚胎中发挥作用,这意味着未来研究者可以在体外来调节胚胎发育,增加体外受精胚胎的成功率。

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根据论文,出于伦理问题,新研究没有直接选取人类胚胎作为实验对象,而是借助人类干细胞为基础产生的囊胚模型来进行探索。在此前的研究中,作者曾发现mTOR通路是小鼠胚胎发育的主要参与者,只需单独抑制小鼠囊胚的mTOR信号,就足以引起胚胎产生类似暂停发育的现象,甚至可以在数周内限制囊胚的发育进程

基于这些发现,作者尝试在人类干细胞囊胚模型中添加了mTOR抑制剂,与未经处理的对照组相比,mTOR下调的囊胚,它们的胚泡更小,同时滋养外胚层样细胞数量更少。这些差异都显示囊胚的发育进程迟缓,受到了抑制。

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研究示意图(图片来源:参考资料[2])

除此之外,mTOR下调后,与囊胚着床相关的蛋白表达降低,减少了囊胚植入子宫内膜细胞层的几率,进一步限制胚胎发育过程。“这意味着我们能够通过改变mTOR,在人类胚胎中引发类似休眠期的现象。”研究的通讯作者Aydan Bulut-Karslioglu博士表示,这种休眠是可逆的,只要重新激活mTOR信号通路,囊胚模型会进入正常的发育步骤

作者认为,人类与其他哺乳动物一样,仍然存在内部机制来减缓胚胎的发育,只不过人类怀孕期间不会主动激活这一机制。但只要这种能力存在,就有望对生殖医学产生重要影响,比如对于体外受精的胚胎,研究人员可以通过调节mTOR信号来触发胚胎的休眠,为评估胚胎健康提供更长的窗口时间,保证胚胎的存活率和后续健康发育。

参考资料:
[2] mTOR activity paces human blastocyst stage developmental progression. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.048


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