德国默克（Merck）是一家拥有300多年历史的全球科技公司，其业务分为医药健康、生命科学和电子科技三大板块。其中医药健康业务约占集团收入的38%，而肿瘤学又是其重点发展的板块。
根据默克最新公开资料，抗体-药物偶联物（ADC）和DNA损伤反应（DDR）抑制剂是公司优先发展的领域，本文将主要介绍其在ADC领域的布局策略和在研管线。
图片来源：默克
默克目前虽然尚无已上市的ADC药物，但已有多个潜力在研管线。
自研方面，其基于exatecan载荷平台开发的CEACAM5靶向ADC药物M9140已进入临床1期，GD2靶向ADC药物M3554也将在今年第四季度启动临床研究。 外部合作方面，默克近几年加大外部创新合作力度，布局未来。其与Mersana合作开发STING激动剂的免疫刺激型ADC新药；今年又与AI生物科技公司Caris达成合作，开发新型ADC药物，通过这些合作有望在未来开发出更多新型ADC药物。
表1 默克的在研ADC项目
数据来源：默克
自研
成果初显
默克开发了一种专有的exatecan平台，用于自主开发ADC药物。
该平台旨在解决第一代ADC药物的局限性，改善治疗窗口，提高疗效的同时减少副作用。
抗体方面：使用能够被细胞内化的单抗或双抗，提高药物进入肿瘤细胞的靶向性；优化药物的理化性质，延长半衰期。
连接子方面：使用肿瘤特异性连接子，及位点特异性共轭技术，确保药物-抗体比率（DAR）的一致性，减少的脱靶毒性。
毒素方面：采用了新一代的细胞毒性和免疫调节性载荷，具有更低的毒性但更强的疗效，从而能够在减少副作用的同时提高治疗效果。
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默克基于该平台已开发多个ADC管线，包括已进入临床阶段的M9140，和多个临床前管线。
M9140：是默克首个进入临床开发的自研ADC药物，是一种利用 TOP1i载荷（exatecan）的靶向CEACAM5的 ADC药物，DAR值为8。
CEACAM5是一种糖蛋白，在胰腺癌、胃肠道癌和肺癌中过度表达。据默克公开资料，M9140拥有治疗窗宽，在血液循环中稳定等优点，且该药与DDR抑制剂合用可产生协同作用。
目前，M9140处于结直肠癌的1期临床研究阶段，并将在高CEACAM5表达的肿瘤中进一步探索。
图片来源：默克
M3554：是一种使用exatecan载荷的抗GD2 ADC，计划于2024年Q4启动首次人体研究，拟用于神经母细胞瘤、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤和骨肉瘤。
默克以exatecan载荷的在研ADC项目还有NaPi2b靶向ADC药物M7152、EGFRxMUC1双抗ADC药物M0251，以及来自一个未公开的合作项目的M7437、M0121。这几个管线都还处于临床前开发阶段，默克并未公布更多信息。
合作
开发更多first-in-class ADC药物
在外部合作方面，默克在近几年针对ADC已达成多项合作，从恒瑞医药引进了Claudin 18.2靶向ADC药物SHR-A1904；与Mersana合作开发STING激动剂的免疫刺激型ADC新药；今年又与AI生物科技公司Caris合作开发新型ADC药物。
表2. 默克在ADC领域的交易汇总
资料来源：博药根据企业公开信息整理
默克的ADC管线中，除了自研的M9140已进入临床阶段，还有一款与恒瑞医药合作的SHR-A1904进展较快，目前已进入临床Ⅱ期研究。
2023年10月，默克与恒瑞医药达成总金额超过14亿欧元的授权合作，该协议包括恒瑞自主研发的PARP1 抑制剂HRS-1167独家许可权，以及Claudin18.2靶向ADC药物SHR-A1904的独家选择权。
SHR-A1904有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。其Ⅰ期临床研究结果显示，SHR-A1904在经治的Claudin18.2阳性GC/GEJC患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。
图片来源：恒瑞医药微信公众号
在创新型ADC药物开发方面，默克通过与多家生物技术公司达成技术平台合作，布局了双抗ADC、STING激动型ADC，并AI技术公司合作开发first-in-class ADC药物。
布局双抗ADC
双抗ADC是近两年的热门领域，BMS曾在去年以高达8亿美元的首付款、84亿美元总金额引进百利天恒的HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1。
而默克多年前就已开始布局双抗ADC。
2014年，默克与Sutro公司达成合作，共同开发用于治疗癌症的ADC药物。根据协议，默克将投入总计3亿美元的投资和一些未特殊说明的技术支持。2020年8月，双方合作的供候选产品 M1231递交IND。M1231是一款EGFRxMUC1双抗ADC，使用了Sutro公司XpressCF+™技术以及默克strand-exchange工程结构域（Strand-Exchange Engineered Domain，SEED）平台，以及Sutro公司专有的连接子，payload为新型微管蛋白抑制剂。
但是2023年，默克子公司EMD Serono宣布基于公司战略考虑，关闭M1231的Ⅰa期临床。不久后，M1231就从默克的在研管线中消失了。
不过，默克的ADC管线中又出现了另一款EGFRxMUC1双抗ADC药物M0251，不知与M1231有无关联。
图片来源：摄图网
押注STING激动型ADC
2022年12月，默克与Mersana Therapeutics达成合作，利用其专有的免疫刺激（Immunosynthen）平台，开发两款基于STING激动剂的免疫刺激型ADC新药。根据协议，德国默克支付3000万美元预付款，8亿美元里程碑金额，以及低两位数比例的销售分成。
目前，默克未公布该合作的进展。
合作AI公司，开发first-in-class ADC
2024年4月，默克与Caris Life Sciences达成一项多年的战略合作，以加速针对癌症患者的first-in-class ADC的发现和开发。
根据协议条款，默克将向Caris提供预付款和研究经费。此外，Caris将有资格获得基于发现、开发、监管和销售的里程碑付款，总计可能高达14亿美元。默克将获得针对选定靶点开发、生产和商业化ADC药物的独家全球许可权。
Caris Life Sciences是一家领先的新一代人工智能生物技术公司，其治疗研究部门Caris Discovery致力于通过融合其专有的ADAPT Biotargeting™平台、患者组织库、一套先进的人工智能和机器学习能力，以发现通过传统方法无法获得的新的、可成药靶点。
默克认为，通过与Caris的合作，利用其独特的发现平台，有望开发出新型first-in-class ADC药物，增强公司的肿瘤产品组合。
结语
通过过去几年的努力，默克在ADC领域已有M1940和M3554两个自研ADC候选药物，又从恒瑞引进了Claudin 18.2靶向ADC药物SHR-A1904。虽然目前这些管线都还处于早期临床阶段，但在靶点选择上具有差异化，全球尚无同靶点ADC药物获批上市，因此未来仍具有不错竞争力。
展望未来，默克对于ADC领域的未来计划分为两步：
第一步：继续开发更多exatecan载荷的ADC药物，包括M7152、M0251等。
第二步：合作开发下一代毒素的ADC药物，包括：STING激动型ADC、降解剂ADC、以及其他创新性ADC。我们拭目以待其成果。
图片来源：默克
来源：博药 | 作者： 游游
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