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常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）是一种遗传性AD，有确定的致病性突变，包括淀粉样蛋白前体蛋白（APP）、早老蛋白-1（PSEN1）和PSEN2基因的常染色体显性突变。
尽管发病机制有一定差异，但是ADAD与散发型AD在表型、临床进展和神经病理学方面是相似的，在ADAD模型中进行的研究也有助于阐明广泛的AD相关关键病理机制和大脑变化的时间进程。
为了全面了解ADAD相关脑脊液蛋白质组的病理生理学，寻找新的生物标志物和潜在治疗策略，美国圣路易斯华盛顿大学的研究团队开展了一项ADAD高通量蛋白质组学研究。
他们发现了137个在ADAD相关突变携带者和非携带者中轨迹不同的蛋白，其中8个在传统AD生物标志物之前发生变化，这些蛋白分散在早期（应激反应、谷氨酸代谢、神经元线粒体损伤）、中期（神经元死亡、凋亡）和晚期症状前阶段（小胶质细胞变化、细胞通讯）。
研究人员使用6个蛋白构建了一个预测模型，在区分突变携带者和非携带者中的曲线下面积（AUC）为0.911，显著优于基于β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的传统生物标志物模型。研究结果发表在了《细胞》杂志上[1]。
研究人员使用显性遗传型阿尔茨海默病网络（DIAN）观察性研究中携带和未携带ADAD致病性突变参与者的脑脊液和血浆样本，进行了蛋白质组学研究，未携带者是来自携带者家系，与携带者具有相似遗传和环境背景的匹配对照。
研究人员共分析了来自286名携带者和177名非携带者的6163个蛋白，在发现阶段初步筛选出了247个在携带者和非携带者之间时间变化轨迹显著不同的蛋白，在验证阶段锁定了其中的137个。
137个时间变化轨迹显著不同的蛋白
前30名中有一些已知的与AD有关的蛋白，例如神经丝（NEFH、NEFL）、钙调神经磷酸酶复合物（PPP3CA、PPP3R1）和14-3-3蛋白，也有很多以前的研究没有报告过的蛋白，涵盖细胞外基质结合蛋白、蛋白质代谢负调节蛋白、细胞骨架蛋白结合蛋白、胞质溶胶功能蛋白和蛋白质结合蛋白。基于ADAD突变的分组分析肯定了筛选出的蛋白的稳健性。
137个蛋白在晚发型AD患者中也有显著不同的时间变化轨迹，变化的方向也与ADAD一致。不过这些蛋白中有部分存在变化强度差异，与晚发型AD相比，5个蛋白（CHIT1、SMOC1、SMOC2、NEFL和CAND1）在ADAD中显示出显著更高的效应量，其中差异最大的是CHIT1，它是小胶质细胞活化的推定标志物，已经被发现在AD患者的脑脊液和外周血中升高，另一个效应量较高的是CAND1，参与蛋白质降解的泛素-蛋白酶体途径。
ADAD与晚发型AD患者变化强度有差异的蛋白
从时间轨迹上来说，137个蛋白中有124个在估计发病年份（EYO）前发生变化，约93%的变化在EYO前20年至3年内，著名AD生物标志物ptau、tau和Aβ42分别在前17、12和11年时发生变化，有12种比它们更早发生变化，最早的为SMOC1（前31年）、DNAJB9（前26年）和SMOC2（前20年）。
研究人员将137个蛋白分为4个模块，其中M1模块聚集了变化最早的蛋白（64个，平均EYO前11年），M2（17个，平均EYO前11.07年）和M3（50个，平均EYO前8.32年）依次递减，最后一个模块包含6个未聚集在前三个模块中的蛋白。
M1（橙色）、M2（粉色）和M3（蓝色）模块聚集的蛋白
M1中的蛋白主要存在于星形胶质细胞和少突胶质细胞中，并在神经元中呈耗竭状态，蛋白质间相互作用分析显示出钙调神经磷酸酶复合物、自噬体膜、突触后密度和谷氨酸能突触通路中富集。这表明，该模块中的蛋白可能与极早期的神经功能障碍有关。
M2中的蛋白主要存在于神经元中，并在内皮细胞中耗竭，这些蛋白在许多细胞凋亡、死亡受体信号，以及C4信号和极早期免疫反应相关过程中富集。与其他两个模块不同，M2 的显著特点是参与炎症信号转导通路和早期免疫反应。
更接近症状阶段的M3的蛋白主要存在于小胶质细胞中，与先天免疫系统和细胞间通讯通路有关，研究人员认为，与细胞间通讯、发育生物学和细胞外基质组织相关的途径的激活可能反映了大脑通过重建和建立新的连接以保持通讯，从而恢复功能的努力。这些结果也帮助研究人员能够更好地了解ADAD在不同阶段受损的信号途径。
最后，研究人员通过机器学习，筛选出了6个蛋白GFAP、NPTX2、PEA15、SMOC1、SMOC2 和TNFRSF1B，它们的蛋白质组学特征能够预测ADAD突变状态。这个模型在预测ADAD突变状态时的AUC为0.911，显著优于ptau-181（0.755）、Aβ42（0.709）和ptau/Aβ42（0.783）。
在区分无症状和已经出现症状的突变携带者时，6蛋白模型的AUC为0.930，阴性预测值和灵敏度与ptau181/Aβ42相似，表明这个模型可以捕捉到极早期的疾病变化。
综上所述，这项研究提供了迄今为止对ADAD最全面的蛋白质组学分析，检测到许多在疾病早期出现变化的蛋白质，为创建预测模型和确定潜在的治疗靶点奠定了基础，增加了对ADAD的了解，并有助于促进未来疗法的开发。
[1] Yuanyuan Shen, Jigyasha Timsina, Gyujin Heo, et al. CSF proteomics identifies early changes in autosomal dominant Alzheimer’s disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.049
本文作者丨应雨妍