嗜酸性粒细胞在哮喘发生过程中的作用

哮喘

哮喘是一种严重威胁公共健康的气道慢性炎症性疾病,而嗜酸性粒细胞(EOS)是哮喘的关键炎症效应细胞,了解EOS在哮喘发生过程中的意义并加以治疗,对哮喘控制具有指导意义。


EOS是气道炎症的“重要一环”


哮喘是一种气道慢性炎症性疾病,具有多种炎症模式;其中,嗜酸性粒细胞(EOS)是气道炎症中重要的炎症细胞[1]。C-BIOPRED研究显示[2],使用痰嗜酸性粒细胞水平>2.5%为界值,可发现中国有76.8%的重度哮喘患者定义为重度嗜酸性粒细胞性哮喘。嗜酸性粒细胞性哮喘患者通常具有外周血和诱导痰EOS水平以及肺组织内的EOS浸润高于正常人群的特征。


EOS在气道炎症发生发展过程中具有重要作用。EOS可产生独特的“颗粒”,例如嗜酸性细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性细胞碱性蛋白等颗粒可诱导炎症和/或组织损伤[3],破坏气道上皮细胞完整性,使其出现损伤、脱落情况,诱发气道炎症反应、气道高反应性,长期不被控制会引起气道重塑。同时,EOS产生趋化因子和多种细胞因子,从而放大其他炎症细胞的募集和激活[4]


炎症因子为EOS功能增强“添砖加瓦”


Th2型炎症通路中存在多种细胞因子,如白细胞介素(IL)-5、IL-13、IL-4、IgE、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)等[5]


IL-5 与EOS细胞表面的IL-5受体(IL-5R)结合的通路是EOS祖细胞增殖和成熟的关键通路,IL-5与EOS细胞的受体结合可激活细胞内信号通路网络,IL-5也可作用于成熟的EOS,促进EOS从骨髓进入循环、与趋化因子协同吸引EOS到外周组织、延长EOS在组织中的存活时间,诱导EOS活化和脱颗粒(图1)。而成熟EOS自身也会表达IL-5R5。


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图1 IL-5在嗜酸性粒细胞生物学中的作用


IL-4和IL-13共同作用于IL-4受体α亚基(IL-4Rα),在EOS从血液循环募集到炎症区域过程中发挥作用,一方面可以直接增强内皮细胞上的黏附分子的表达,另一方面可以诱导上皮细胞产生EOS趋化因子[6]。IL-4可促使EOS募集至肺部炎症部位,进而导致气道高反应性;IL-13能够增强平滑肌细胞钙调蛋白的敏感性,进而破坏气道上皮细胞的紧密连接,导致哮喘基底膜增厚、气道重塑及气道高反应性[7]


IgE作为哮喘发生过程中的重要细胞因子,可通过与高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII或CD23相互作用而发挥作用。当IgE与FcεRI结合时,可导致肥大细胞和EOS激活,并释放促炎介质;而CD23可调节IgE介导的各种免疫反应,增加促炎介质的分泌[8]


TSLP是哮喘炎症的重要调节因子,在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP可以驱动下游2型细胞因子的释放,从而导致炎症反应,并增加气道阻塞。同时,IL-4、IL-13等细胞因子可在上皮细胞和免疫细胞中诱导 TSLP,最终促进气道炎症[9]

 

促进EOS的凋亡可为哮喘控制“助力”


EOS在组织中可存活长达14天。存在于人体循环中的EOS通过重新分布到肝脏、脾脏和骨髓中被清除,但在组织中浸润的EOS无法主动离开组织进入循环。EOS的凋亡延迟与哮喘严重程度存在密切联系,伴有明显嗜酸粒细胞增多的哮喘病人患有严重哮喘的风险也更高[7,10]。除哮喘以外,多种其它疾病(如EGPA)中亦常见EOS无法清除或过度募集现象[11]


现有研究表明,EOS 的凋亡受多种细胞因子的调控,临床可通过调控不同细胞因子的对应通路降低体内 EOS4。


糖皮质激素治疗


糖皮质激素可有效抑制EOS活性,显著减少患者EOS数量;但部分患者存在糖皮质激素耐药现象,即使给予大剂量糖皮质激素进行治疗,EOS数量仍居高不下[12]。此外,糖皮质激素引发的肥胖、糖尿病、骨质疏松症和脆性骨折等不良反应亦不可忽视,影响患者生活质量及心理健康[13]


生物靶向制剂治疗


目前,生物靶向药物在哮喘治疗中效果得到肯定。国内外指南均指出生物制剂可精准作用于相关靶点[9,14],靶向抑制炎症通路、减少外周血和诱导痰的EOS,进而降低哮喘急性发作次数,改善肺功能,减少口服激素的使用,提高生活质量[15]


总结


 EOS是哮喘的关键炎症效应细胞,它驱动炎症发生的过程由多种细胞因子驱动,致使哮喘出现频繁急性发作等控制不佳的情况。为高效控制EOS水平,靶向EOS细胞的精准生物制剂治疗至关重要;相较于传统治疗方案,靶向药物可实现更高效的EOS水平控制,为重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者带来更大获益。


参考文献(上下滚动查看):

[1] Hirano T, et al. Intern Med. 2023 Jan 1;62(1):21-25.

[2] C-BIOPRED consortium. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2):e710.

[3] Rodrigo-Muñoz JM, et al. Int J Mol Sci. 2021 Jun 30;22(13):7075..

[4] Matucci A, et al. Respir Med. 2019 Nov-Dec;160:105819.

[5] Jackson DJ, et al. Eur Respir Rev. 2022 Jan 25;31(163):210150.

[6] Brusselle GG, et al. N Engl J Med. 2022;386:157–71.

[7] 林慧敏,等.结核病与肺部健康杂志, 2022(004):003.

[8] Ling XJ, et al. Int Immunopharmacol. 2023 Aug;121:110495.

[9] Duchesne M, et al. Front Immunol. 2022 Oct 14;13:975914.

[10] Carr TF, et al. World Allergy Organization Journal. 2016; 9:21.

[11] Gigon L, et al. Allergy. 2023 Jul;78(7):1810-1846.

[12] Zustakova M, et al. Biology (Basel). 2020 Dec 10;9(12):457.

[13] GINA 2023.

[14] 中华医学会变态反应学分会.中华医学杂志, 2022, 102(42):25.

[15] 林慧敏,等.结核病与肺部健康杂志, 2022(004):003.


*本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流,不用于推广目的


审批编号:CN-141660         

有效期至:2025-08-16


排版:晓敏

编辑:欣闻




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