24版 KDIGO指南推荐，无论慢性肾脏病（CKD）患者是否合并2型糖尿病，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）都能延缓CKD进展，改善心血管结局，是治疗CKD的一线用药。然而，CKD患者也常合并肾性贫血，不仅降低患者的生活质量，还与死亡发生风险升高相关。虽然现在有许多药物可以改善患者的肾性贫血和CKD，但是它们常常要联合治疗，患者每日可能需要服用≥5种药物。如果有药物既可延缓CKD进展，改善心血管结局，还可改善肾性贫血，就可以缓解患者的服药压力，增加依从性，从而改善最终结局。
2024年9月20日，NDT发布了一项多国学者参与的事后分析，该分析表明，SGLT-2i卡格列净可以改善CKD患者的铁代谢，有助于改善患者的肾性贫血！
图1 一图总结本研究
本研究是CREDENCE研究的事后分析。CREDNECE是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，纳入了34个国家690个研究中心的患者。合并糖尿病的CKD患者被随机分配为卡格列净组（100mg/d）或安慰剂组，主要纳入标准为，①年龄≥20岁；②2型糖尿病；③估算肾小球滤过率（eGFR）在30~90ml/min/1.73㎡之间；④尿白蛋白肌酐比（UACR）在300~5000mg/g之间；⑤糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%。
在基线和随机分组第52周，CREDENCE研究者采集了患者的血清样本，因此，可以测定患者的血清铁，血清总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TSAT）和铁蛋白水平，这些生物标志物可以反映患者的铁代谢情况。
CREDENCE研究的主要终点和次要终点不再赘述，本分析主要分析了患者的铁代谢情况和贫血情况。贫血情况的定义与WHO和KDIGO标准相同，定义为血红蛋白阈值男性＜130g/L、女性＜120g/L。根据患者基线时血红蛋白水平，判断患者是否合并贫血。主要终点为铁代谢水平，次要终点为血红蛋白和血细胞比容。
CREDNECE研究共计纳入4401例参与者，其中2416例（54.9%）在基线时有完整的铁代谢相关生物标志物数据。这些患者的平均年龄63.2岁，女性811例（33.6%），平均eGFR56.8ml/min/1.73㎡；UACR中位数901mg/g。924例（38.2%）患者存在铁缺乏，500例（54.1%）绝对铁缺乏（定义为TSAT＜20%且铁蛋白＜100ug/L），373例（40.4%）存在功能性铁缺乏（TSAT＜20%且铁蛋白≥100ug/L），51例（5.5%）未检测到铁蛋白。
主要终点
经过52周卡格列净的治疗后，与安慰剂相比，卡格列净使TIBC显著增加2.1%（95% CI，0.4~3.8；P=0.014），铁蛋白下降11.5%（95% CI，7.1~15.7；P＜0.01），铁（P=0.73）和TSAT（P = 0.11）水平无显著变化（图2）。
图2 铁代谢生物标志物相关变化
备注：图2 A为铁水平、图2 B为TIBC，图2 C为TSAT；图2 D为铁蛋白。
血红蛋白和血细胞比容
图3揭示了卡格列净对于基线缺铁患者血红蛋白和血细胞比容的影响。在安慰剂组中，不论基线时是否缺铁，随访期间血红蛋白降低。而与安慰剂相比，卡格列净组随时间推移的平均差异为7.3 g/L（95% CI，6.2~8.5；p<0.001）和6.7 g/L（95% CI，5.2~8.2；P <0.001）（图3 a）。而且，无论铁缺乏情况如何，卡格列净均可增加血细胞比容（图3 b）。当分析仅限于eGFR≤60ml/min/1.73㎡的患者时，也会观察到类似结果。
图3 卡格列净对血红蛋白和血细胞比容的影响
备注：图3 a为对血红蛋白的影响；图3 b为对血细胞比容的影响。
在最初开发SGLT-2i时，研究人员并未预料到它会对铁代谢和红细胞生成产生影响。然而，越来越多的研究提示SGLT-2i除了降糖外，还有其他作用，包括对肾脏、心血管系统的益处，以及降低死亡风险的能力。在对CREDENCE试验进行的这项事后分析中，我们观察到卡格列净治疗1年以上增加了TIBC水平，降低了铁蛋白水平，提示卡格列净可能增加了铁利用率。然而，现在有个问题是，SGLT-2i如何帮助患者改善铁代谢和血细胞生成的呢？
既往研究提示，SGLT-2i可以降低全身炎症反应，这可能是促进铁代谢和血细胞生成改善的重要原因。在一些未患有CKD的心力衰竭和2型糖尿病患者中，达格列净可以调节TSAT和转铁蛋白，且它们的水平变化与尿液和血浆中的白细胞介素-6的变化相关。提示，降低炎症水平可能是改善铁代谢和血细胞生成的重要原因。
既然如此，SGLT-2i或者说卡格列净改善肾性贫血和铁缺乏的机制与现有治疗肾性贫血的药物截然不同。提示，SGLT-2i可以与现有治疗肾性贫血的药物合用，共同管理肾性贫血。此外，本研究的结果发现，对于肾功能低下者（eGFR＜60ml/min/1.73㎡），SGLT-2i对于铁代谢和血细胞生成改善的疗效也不会有较大变化。
此外，铁也是维持心肌细胞和线粒体功能的基本元素。不论患者是否贫血，缺铁都与CKD和心衰患者心血管事件发生风险密切相关。多项证据表明，铁利用率可以改善患者的心血管事件，特别是可以预防心力衰竭。既往研究证实，恩格列净可以增加心力衰竭患者心肌对铁的摄取，从而改善左心室质量和心功能。
研究结论
总之，本研究提示，SGLT-2i（卡格列净）即可延缓CKD进展，改善心血管结局，还可以改善铁代谢，增加血红蛋白。
参考文献：
1. Koshino A, Heerspink HJL, Jongs N, et al. Canagliflozin and iron metabolism in the CREDENCE trial. Nephrol Dial Transplant. 2024 Sep 20:gfae198.