9月27日，在2024年浙江省医师协会肾脏内科医师大会暨绍兴市医学会肾脏病专业学术年会上，山东大学副校长兼齐鲁医学院院长易凡教授就“肾脏损伤与衰老”讲题进行了介绍。医路肾康特此整理，以飨读者。
易凡教授
衰老会显著影响肾脏的结构与功能，导致其发生深刻的改变。随着年龄的增长，肾脏经历着退行性的结构变化。具体而言，皮质与髓质的体积比降低，表面变得更为粗糙，肾囊肿的数量增加，并且伴随着肾单位的丢失。这些变化使得肾脏成为人体衰老过程中显著变化的器官之一。同时，衰老也是慢性肾脏病（CKD）发病率上升的关键因素之一。在肾脏组织的衰老过程中，足细胞、内皮细胞以及肾小管细胞均扮演着至关重要的角色。
肾脏损伤修复一直是全球肾脏病领域备受瞩目的研究热点。然而，目前肾脏病领域仍面临着重大的难题与挑战，主要是药物干预的匮乏以及治疗策略的不足。
表观遗传调控在糖尿病肾脏病（DKD）进展中发挥关键作用，这一过程对糖尿病的发生发展起到了代谢记忆的作用。然而，当前的代谢记忆现象与我们能否在临床实践中进行布置息息相关。在这个过程中，组蛋白乙酰化修饰与糖尿病肾病发生了很大的变化。
在随后的临床研究当中，进一步阐明了组蛋白去乙酰化酶SIRT6可以抑制足细胞衰老，且可以抑制内皮衰老，改善心肾损伤。同时，回顾性研究发现，SIRT1与SIRT6存在互补及相互促进的关系，这对于整个线粒体的重塑改善能量代谢状态起到了一个非常重要的作用。因此，SIRT6将作为肾脏衰老治疗的潜在新靶点。
在表观遗传调控当中，发现了连接粘附分子（JAM）。原有的观点认为，它存在于免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞等），在上皮细胞中并没有发现。但进一步研究表明，连接粘附分子样蛋白（JAML）介导足细胞脂质的聚集，从而促进了DKD发生发展的过程。同时，研究发现，SIRT1在对于JAML所介导的脂毒性的重塑代谢稳态当中，起到了非常重要的桥梁作用，其与AMPK直接发生相关关系，从而诱导表观遗传的改变。
图1 相关研究图示
G蛋白偶联受体（GPCR）是体内最大的细胞膜表面受体家族，在目前全球所有的临床药物当中，有1/3是针对GPCR进行研发的。而关键GPCR的挖掘对于小分子药物的研发起到了非常重要的作用。
相关研究发现，GPR124在衰老肾脏和糖尿病肾病足细胞中表达下降，且足细胞特异性敲除后，会加速小鼠肾脏的衰老。研究结果表明，GPR124靶向表观遗传机制可有效改善足细胞衰老现象。
多项组学研究结果显示GPR183在衰老和高血压疾病的表达显著增高，且主要表达于内皮细胞。为进一步明确GPR183在内皮细胞中的作用，构建了内皮GPR183特异性敲除研究。数据显示，GPR183特异性敲除明显改善了内皮的损伤和肾脏的衰老过程。同时，研究过程中发现CPR183能够感受脂代谢紊乱，促进内皮细胞衰老。
在一项研究中，通过RNA测序发现GPR183参与调节昼夜节律相关信号。进一步实验证明，GPR183可通过抑制细胞节律蛋白PER1表达水平，从而促进细胞衰老。同时，也有研究证实，靶向GPCR孤儿受体开发具有潜在抗衰老功效的小分子。
另有研究发现，溶酶体功能异常也是导致肾脏衰老与DKD发生的重要因素，且溶酶体功能异常是导致肾脏衰老与DKD始动因素与促进因素。研究中还发现，溶酶体蛋白跨膜5的缺失可改善肾小管衰老，它的缺失影响到了肾脏组织整个的内环境。进一步研究发现，溶酶体蛋白跨膜5可以激活NOTCH通路，从而促进肾脏衰老。
针对肾脏衰老靶标的研究，是一个从无序修复向有序修复逐步演进的过程，这一过程涵盖了3个关键节点。关键节点是最后导致肾脏衰老的表型，我们设置FTM作为最直接的指示标志，但其核心机制在于代谢稳态的失衡。不论是溶酶体功能障碍、结粒蛋白异常，还是糖代谢与脂质代谢的紊乱，它们都是代谢力在不同维度、不同层面上的体现。这些异常共同构成了代谢稳态失衡的复杂图景。
总而言之，研究充分展示了表观遗传变化如何导致代谢稳态失衡，进而加速肾脏衰老的进程。在这3个不同的阶段中，GPR受体各自扮演了关键角色，发挥了不同的作用。因此，未来在探索衰老机制，特别是如何促进肾脏在衰老过程中有序修复的问题上，GPR受体将发挥至关重要的作用，并可能成为潜在的治疗靶点。