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近日，厦门大学林圣彩院士和张宸崧教授团队在《Cell Research》期刊上发表了一项重要研究成果，题为“AMPK-PDZD8-GLS1轴介导热量限制诱导的寿命延长”。这项研究揭示了通过改变碳源利用方式，热量限制能够有效延缓衰老并延长生物体寿命的新机制。

热量限制（Caloric Restriction, CR）是一种持续性地限制机体摄入总热量的饮食方式，已被证明可以显著提高生物体的健康状况并延长寿命。然而，其背后的分子机制尚未完全弄清。

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研究团队基于先前在饥饿条件下发现的碳源利用转换机制，进一步拓展了对热量限制的研究。他们发现，在饥饿时，葡萄糖水平下降会激活关键代谢调控蛋白AMPK。AMPK的激活促进了机体从代谢葡萄糖转变为代谢谷氨酰胺作为替代碳源。这一过程是通过AMPK的新底物PDZD8来实现的：AMPK通过磷酸化PDZD8的T527位点，促进PDZD8与谷氨酰胺酶（GLS1）的相互作用，从而激活GLS1，增强谷氨酰胺代谢。

主要的研究发现有：

生理功能：研究团队以秀丽隐杆线虫和小鼠为模式动物，发现热量限制所引起的延缓衰老及寿命延长效果依赖于AMPK-PDZD8-GLS1轴。在线虫中阻断这一轴（如敲除PDZD8、引入不能被AMPK磷酸化的PDZD8突变体或敲除GLS1等），则无法观察到热量限制延长寿命的现象。类似地，在老年小鼠中特异性敲除PDZD8后回补突变型PDZD8-T527A，也无法观察到热量限制带来的肌肉年轻化表型。

机制探讨：研究还发现，热量限制引起的谷氨酰胺代谢增强导致线粒体活性氧（ROS）的短暂升高。虽然这种ROS升高的程度较低（仅1-2倍），远低于细胞毒性水平，但足以引发机体内的抗氧化基因表达，从而增强机体对氧化应激压力的抵抗能力。这种现象被称为“线粒体适应性”（mitohormesis），AMPK在其中起着重要的介导作用。

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该研究揭示了由AMPK-PDZD8-GLS1轴促进的应激性谷氨酰胺利用的生物学功能，为热量限制延长生物体寿命的机制提供了新的信号通路和分子靶点。这些发现不仅增进了我们对热量限制如何延缓衰老的理解，还为未来开发相关干预措施提供了科学依据。

总之，这项研究为我们理解热量限制如何通过改变碳源利用方式来延缓衰老提供了新的视角。未来的研究将进一步探索这些机制，并可能开发出新的抗衰老策略，帮助人们更好地应对衰老带来的挑战。

参考

Li, M., Wang, Y., Wei, X., Cai, W. F., Liu, Y. H., Wu, J., ... & Zhang, C. S. (2024). AMPK-PDZD8-GLS1 axis mediates calorie restriction-induced lifespan extension. Cell Research, 1-4.