阿奇霉素 + 复方甲氧那明，这个医嘱错在哪？

呼吸时间

2024-10-01 20:00

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丁香园论坛中一则求助帖（图 1）引发了热议。一位呼吸科医生开出阿奇霉素联合复方甲氧那明的处方，忘记减量，该处方是否合理？

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图 1   丁香园论坛截图
关于这张处方的合理性，该帖发布后迅速引发了医药圈讨论。医生和药师们各抒己见，但未达成共识。有趣的是，仍有部分医生和药师不明该处方的论点。当患者具有阿奇霉素、复方甲氧那明的用药适应症，能否联用这两种药物？联合用药需要「减量」？您是否也有这些疑问，别急，请看后文讨论吧 ～

阿奇霉素 + 复方甲氧那明，能否联用？


阿奇霉素是大环内酯类抗菌药物，对肺炎链球菌、肺炎支原体等具有抗菌活性，可用于社区获得性肺炎（CAP）等疾病。复方甲氧那明含有甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏 4 种药物成份，具有平喘、止咳、抗过敏的药理作用，适用于伴有咳嗽、咳痰、喘息等症状的呼吸系统疾病。对于 CAP 患者，阿奇霉素 + 复方甲氧那明有用药指征，并且该用药方案较为常见。

阿奇霉素 + 复方甲氧那明的联合用药，多数患者耐受性好、无用药不适。然而，有患者在用药后出现神经系统兴奋、恶心等不适。因此，评价阿奇霉素 + 复方甲氧那明联合用药的合理性，尚存争议。

复方甲氧那明中的氨茶碱是茶碱和乙二胺合成的复盐，阿奇霉素与茶碱存在药物相互作用，阿奇霉素可减缓茶碱的体内代谢。因此，论点在于阿奇霉素对茶碱代谢抑制，是否明显影响茶碱血药浓度，甚至引发茶碱相关毒性反应。

观点一：阿奇霉素可明显干扰茶碱代谢，使茶碱血液浓度升高；两者不可联用。

茶碱在人体内通过肝药酶 CYP450 中的 CYP3A4、CYP1A2 进行代谢，而大环内酯类是 CYP3A4 及 CYP1A2 的抑制剂 [1]。对于 CYP3A4 及 CYP1A2 酶活性较低的个体，茶碱的基础代谢比正常群体慢；若阿奇霉素联用茶碱，将进一步阻碍茶碱的代谢，可能诱发茶碱相关毒性反应。

茶碱的治疗窗窄， 当茶碱血药浓度为 5 ug/ml 时，可发挥平喘的药理作用。若其血药浓度 ＞ 15 ug/ml，患者可出现毒性反应，例如有恶心、呕吐等胃肠道症状。茶碱血药浓度越高，毒性反应越严重。人体内茶碱血药浓度与其毒性反应的关联见表 1。

表 1   茶碱血药浓度与毒性反应
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由于阿奇霉素抑制茶碱的代谢，在 CYP3A4 及 CYP1A2 酶活性较低的人群中影响更为显著；反对阿奇霉素 + 复方甲氧那明联用。

观点二：阿奇霉素对茶碱抑制作用极弱，对茶碱血药浓度影响较小，两者可以联用

茶碱的药品说明书指出，本品与大环内酯中的红霉素、克拉霉素、罗红霉素存在药物相互作用，应避免联用；并未提及阿奇霉素。有学者发现，红霉素、克拉霉素通过与 CYP3A4 形成复合物而抑制 CYP3A4 活性；其中红霉素、克拉霉素的抑酶活性较强，罗红霉素次之，阿奇霉素最弱 [2]。可见，相比其他大环内酯类药物，阿奇霉素对茶碱代谢的抑制作用极弱，几乎不影响茶碱血药浓度。

CYP450 酶家族中 CYP3A4 和 CYP1A2 等亚型存在种族及个体差异。对于体内 CYP3A4 和 CYP1A2 酶活性较高者，阿奇霉素的抑酶作用不突出，联用阿奇霉素 + 复方甲氧那明者几乎未出现茶碱相关毒性反应。

阿奇霉素对长效茶碱制剂（如茶碱缓释片）的稳态血药浓度、药时曲线下面积等药代动力学参数无明显影响 [3]。对使用茶碱类药物的患者进行有效血药浓度监测的前提下，阿奇霉素联用茶碱较为安全，未发生茶碱所致的毒性反应。

国外一篇综述概括了常见大环内酯类药物与阿托伐他汀、地高辛、茶碱等药物的相互作用，发现阿奇霉素对茶碱代谢无明显影响，两者之间未见明显药物相互作用；见图 2[4]。

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图 2   大环内酯类与其他药物的相互作用

若联用阿奇霉素 + 复方甲氧那明，应该「减量」？



由于人群中 CYP3A4 及 CYP1A2 酶活性的个体差异大，直接影响茶碱的体内代谢过程和血药浓度数值。因此，不同患者服用相同剂量的阿奇霉素 + 复方甲氧那明，其临床表现存在差异。为提高患者用药安全，减少阿奇霉素对茶碱的代谢影响，尽可能避免两者联合。

确有用药需求时，应监测茶碱的血药浓度。若茶碱血药浓度偏高，应对复方甲氧那明适当「减量」或停药观察，在保证药效的同时避免出现茶碱血药浓度过高而引发毒性反应的风险。

用药须知：合理应用复方甲氧那明



复方甲氧那明可用于 8 岁以上，且伴有咳嗽、咳痰、喘息等症状的呼吸道疾病患者。15 岁以上人群，每次 2 粒 tid；8~15 岁患者，每次 1 粒 tid；医生可依据年龄和病情作适当的剂量增减。

哺乳期妇女及未满 8 岁的婴幼儿、哮喘危象、存在严重心血管疾病者禁用复方甲氧那明。

关注药物相互作用：复方甲氧那明不宜与其他镇咳祛痰药、抗感冒药、抗组胺药、镇静药等联合使用。


注意事项


  • 患者服用复方甲氧那明后可能出现皮疹、皮肤发红、呕吐、食欲不振、眩晕、排尿困难等症状，若有上述表现，应及时停药并咨询医生；


  • 有心脏疾病、高血压或高龄、青光眼、甲亢、排尿困难者应遵医嘱给药；


  • 复方甲氧那明可能引起困倦，服药期间不应驾驶或操作机械；

  • 伴有发热或痉挛表现的儿童应在医生指导下服用；

  • 有前列腺疾病者或伴有排尿困难的老年患者，应停用复方甲氧那明，避免发生尿潴留；

  • 运动员慎用复方甲氧那明。



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参考文献
[1] 徐彬, 杨忠英, 樊洪忠等. 细胞色素 P450 与药物代谢性相互作用 [J]. 山西医药杂志,2015,44(12):1376-1380.
[2] 邱季, 范鲁雁. 茶碱与某些抗菌药的相互作用 [J]. 安徽医药,2002(04):71-72.
[3] 陈世才, 刘宪军. 氨茶碱和常用抗菌药物的相互作用 [J]. 临床药物治疗杂志,2008(02):24-28.
[4]Shakeri-Nejad K, Stahlmann R. Drug interactions during therapy with three major groups of antimicrobial agents. Expert Opin Pharmacother. 2006 Apr;7(6):639-51. 
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