老年结直肠癌患者奥沙利铂加还是不加？

肿瘤时间

2024-10-01 20:20

引言

作为全球范围内癌症相关死亡的主要元凶之一，结直肠癌的发病率呈现出随年龄增长而攀升的趋势。对于老年患者而言，其治疗复杂性不仅在于结直肠癌本身，还常伴随有年龄相关的器官功能衰退及合并症，这些因素共同影响着患者的治疗耐受性和药物选择。奥沙利铂因其显著的毒性和耐受性问题，在老年结直肠癌患者的治疗方案选择中引发了广泛争议。对于不可切除的转移性结直肠癌老年患者，在氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗治疗基础上是否应该添加奥沙利铂？

国际知名的美国临床肿瘤学会（ASCO）官方期刊 Journal of Clinical Oncology（JCO）发表了一项由日本学者主导的随机、开放标签的 III 期临床试验 JCOG1018。笔者将该研究的重要内容整理如下，以期为老年结直肠癌患者的治疗选择提供更加明确和科学的依据。

老年结直肠癌患者：体能状态较差，化疗耐受性弱

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率随着年龄的增长而增加^[1]。通常结直肠癌的中位发病年龄为 60 岁，然而在美国和欧洲超过 60% 的结直肠癌患者年龄大于 65 岁，在日本 62% 的结直肠癌患者年龄超过 75 岁^[2]。未来随着老龄化的加剧，老年结直肠癌患者比例呈现升高趋势。

目前结直肠癌的一线标准治疗是以氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙或卡培他滨）为基础的联合奥沙利铂或伊立替康的双药或三药化疗再加贝伐珠单抗/西妥昔单抗靶向治疗。由于老年患者身体机能下降，常常合并心脑血管基础疾病，身体较弱，无法耐受高强度的化疗乃至靶向治疗。因此，目前针对老年结直肠癌患者的标准治疗是氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗。

然而，治疗不充分可能是导致老年结直肠癌患者生存率低的主要因素。早期 MRC FOCUS2 研究^[3]证实减量的奥沙利铂可以提高老年结直肠癌患者的客观缓解率（ORR），但并没有显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。由于目前大部分临床研究均将老年患者排除在外，加用奥沙利铂是否能带来生存获益尚不清楚。因此，日本肿瘤研究协作组（JCOG）开展了一项 III 期临床研究（JCOG1018），以探究老年结直肠癌患者加用奥沙利铂是否优于标准的氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗治疗^[4]。

日本 JCOG1018 研究：聚焦老年晚期结直肠癌人群，探寻适宜一线方案

JCOG1018 是一项多中心、开放标签、随机对照的 III 期临床研究，旨在评估奥沙利铂联合或不联合氟尿嘧啶类/贝伐珠单抗初始治疗老年不可切除晚期结直肠癌患者的疗效和安全性，主要研究终点是研究者评估的 PFS，次要终点是 OS、ORR 和安全性。

研究入组标准为年龄 70-74 岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为 2 分或年龄 ≥ 75 岁、ECOG PS 0-2 的不可切除晚期结直肠癌患者，按 1:1 比例随机分为奥沙利铂联合氟尿嘧啶类/贝伐珠单抗组（实验组）或氟尿嘧啶类/贝伐珠单抗组（对照组）。其中氟尿嘧啶类方案，5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙或卡培他滨，以及药物剂量均在随机化前确定；当奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙时剂量为 85 mg/m²、每两周一次，当奥沙利铂联合卡培他滨时剂量为 130 mg/m²、每三周一次。

患者基线特征：平均年龄 79~80 岁，超半数合并基础疾病

该研究共纳入 2012 年 9 月 6 日至 2019 年 3 月 1 日在日本 42 个医疗中心就诊的 251 例老年结直肠癌患者，其中 126 例接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶类/贝伐珠单抗治疗（67 例使用 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙，即 FOLFOX 方案），59 例使用卡培他滨即 CAPOX 方案）；125 例接受氟尿嘧啶类/贝伐珠单抗治疗（71 例使用 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙，54 例使用卡培他滨）。截止至 2021 年 6 月 1 日数据截止时，只有 1 例患者仍在继续接受治疗。

两组患者基线数据基本平衡，实验组和对照组的中位年龄分别为 79 岁、80 岁。大部分患者 ECOG PS 0-1，实验组仅 5.6%、对照组仅 8.8% 的患者为 ECOG PS 2。将近 60% 的患者伴有基础疾病，最常见的是高血压、糖尿病、高脂血症。

表 1. 入组患者临床病理特征

添加奥沙利铂后，PFS、ORR 获益显著，OS 无差异

随访数据显示，实验组与对照组的中位 PFS 分别为 10.0 与 9.4 个月（HR=0.837；90.5%CI：0.673-1.042；P=0.086）；两组的中位 OS 分别为 19.7 与 21.3 个月（HR=1.05；90.5%CI：0.81-1.37；P=0.69）。

图 1. 加与不加奥沙利铂组的中位 PFS（A）和 OS（B）

进一步的亚组分析显示，大部分亚组与总体人群的生存趋势一致，但 RAS 野生型患者加用奥沙利铂治疗后有显著的 PFS 获益（HR=0.578），而 OS 却无显著差异（HR=0.834）。

图 2. PFS 和 OS 亚组分析

可喜的是，实验组加用奥沙利铂后的 ORR 显著高于对照组，分别为 47.7%、29.5%（P=0.0059）。无论是联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙还是卡培他滨，奥沙利铂均能显著增加 ORR。

表 2. 肿瘤缓解情况

添加奥沙利铂后，不良反应显著增加

在安全性方面，加用奥沙利铂组的任何 ≥ 3 级不良反应显著高于对照组（69% vs 52%），其中奥沙利铂治疗相关最常见的不良反应为中性粒细胞减少、恶心、呕吐、厌食、腹泻、感觉神经病变和疲劳。两组治疗相关死亡事件分别为 3 例（颅内出血、间质性肺炎、感染性肺炎）与 1 例（颅内出血）。

在四种治疗方案中（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙/贝伐珠单抗、卡培他滨/贝伐珠单抗、奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙/贝伐珠单抗、奥沙利铂/卡培他滨/贝伐珠单抗），奥沙利铂/卡培他滨/贝伐珠单抗方案组的不良反应发生率最高。并且，加用奥沙利铂后显著增加了因不良反应终止治疗的发生率（45% vs 27%）。

表 3. 安全性分析

关注老龄化趋势，老年患者治疗优化不容忽视

JCOG1018 是第一个评估奥沙利铂联合氟尿嘧啶类与贝伐珠单抗作为老年晚期结直肠癌患者一线治疗的 III 期临床研究。结果显示，尽管加用奥沙利铂后 ORR 更高，但并未带来显著的 PFS 和 OS 获益，并且毒副作用发生率也更高。因此，氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗依旧是老年晚期结直肠癌患者的标准一线治疗方案。

老年患者由于合并基础疾病，体质较差，化疗常常需要减量使用。尽管本研究中已经取消 5-氟尿嘧啶团注，并且减少了卡培他滨的剂量，但是加用奥沙利铂后仍有 79% 的患者进行了剂量或方案调整，甚至高达 45% 的患者因不良反应终止治疗。

通常 ECOG PS 评分是临床最常用于评估肿瘤患者体力状况的评分系统。然而，在老年患者中，老龄化会影响诸多方面并降低老年患者抗肿瘤治疗的耐受性，因此该评分系统在老年肿瘤患者中并不十分可靠。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，老年评估（GA）应该包括身体和认知功能、情绪健康、合并症、多种药物、营养和社会支持等方面，因为它们与老年肿瘤患者的预后息息相关^[5]。有研究证实 GA 管理可提高老年肿瘤患者的治疗耐受性以及减少严重毒性^[6-^7]。因此，在未来的临床研究中，研究者提倡通过 GA 评估老年肿瘤患者对各种治疗方案的耐受性。

一直以来，老年肿瘤患者很少被纳入临床研究，其原因在于：一、老年肿瘤患者很少被转介到研究机构；二、大部分老年患者因合并基础疾病和器官功能异常而无法入组临床研究；三、医生也几乎不推荐老年肿瘤患者参加临床研究。然而，大部分老年肿瘤患者是很乐意参加临床研究的。因此，随着老龄化的加剧，未来临床研究应该纳入更多的老年肿瘤患者，进而为老年肿瘤患者提供更多更有效的抗肿瘤治疗方案。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Katanoda K, Hori M, Saito E, et al: Updated trends in cancer in Japan: Incidence in 1985-2015 and mortality in 1958-2018-A sign of decrease in cancer incidence. J Epidemiol 31:426-450, 2021.

[3] Seymour MT, Thompson LC, Wasan HS, et al; FOCUS2 Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Cancer Clinical Studies Group. Chemotherapy options in elderly and frail patients with metastatic colorectal cancer (MRC FOCUS2): an open-label, randomised factorial trial. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1749-59.

[4] Takashima A, Hamaguchi T, Mizusawa J, et al; Colorectal Cancer Study Group in Japan Clinical Oncology Group (JCOG). Oxaliplatin Added to Fluoropyrimidine/Bevacizumab as Initial Therapy for Unresectable Metastatic Colorectal Cancer in Older Patients: A Multicenter, Randomized, Open-Label Phase III Trial (JCOG1018). J Clin Oncol. 2024 Aug 26:JCO2302722.

[5] Dale W, Klepin H, Williams G, et al: Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving systemic cancer therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 41:4293-4312, 2023.

[6] Li D, Sun CL, Kim H, et al: Geriatric assessment-driven intervention (GAIN) on chemotherapy-related toxic effects in older adults with cancer: A randomized clinical trial. JAMA Oncol 7:e214158, 2021.

[7] Mohile S, Mohamed M, Xu H, et al: Evaluation of geriatric assessment and management on the toxic effects of cancer treatment (GAP701): A cluster-randomised study. Lancet 398:1894-1904, 2021.

整理：黄玉庭、毛阳；编辑：Bree

题图：图虫创意

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