多款创「首个」记录！九月，9 款抗肿瘤新药在国内申报上市
9 月已经结束。根据 Insight 数据库，有 9 款为抗肿瘤新药在九月向 CDE 递交了上市申请，包括 4 个新药的首次 NDA 和 5 款新药的新适应症/新剂型 NDA，适应症涉及鼻咽癌、大 B 细胞淋巴瘤、肺癌、胃癌等多个癌种。其中，有多款新药创造了所在靶点或适应症领域的「首个」记录！9 月 25 日，CDE 受理乐普生物的 1 类新药—— EGFR ADC 维贝柯妥塔单抗（MRG003）的上市申请。该申请已被 CDE 纳入优先审评，用于既往经至少二线系统化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者。Insight 数据库显示，这不仅是国内首个、同时也是全球首个申报上市的 EGFR ADC。在复发或转移性鼻咽癌鼻咽癌领域，维贝柯妥塔单抗已身披各种光环：在国内，该药已获得 CDE 授予的突破性治疗药物品种、优先审评；在海外，美国 FDA 已授予其孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法认定。2023 年 ESMO 年会上，乐普曾公布了 MRG003 在复发/转移性鼻咽癌患者中的 IIa 期研究（NCT05126719）数据。该研究入组的 61 名患者中，有 86.9%（53 名）此前曾接受过铂类和 PD-1/L1 治疗，研究的主要终点是客观缓解率 (ORR)。截至 2023 年 3 月 15 日，有效性数据显示，在 DL2 队列中（2.3 mg/kg），有 29 名患者可评估，ORR 为 55.2% 。在三线鼻咽癌患者治疗中，这是个比较亮眼的数据，因为此前多项治疗该适应症的研究 ORR 数据一般在 30% 左右。此外，DL2 队列中，DCR 为 86.2%，中位 DoR (mDoR) 为 6.8 个月 ，中位 PFS 尚未成熟。研究最终选择 2.3 mg/kg 作为进一步关键研究的推荐剂量。Insight 数据库显示，EGFR ADC 领域研究比较快的两款产品都来自中国。除了乐普的 MRG003 外，石药集团的 CPO301 是进度第二快的产品，已在国内进入 Ⅲ 期临床。此外，还有多款 EGFR ADC 已在国内进入临床，包括百力司康的 BB-1705、复宏汉霖/宜联生物的 HLX42、多禧生物 DXC004A 等。首个国内报产的 PD-L1/TGF-β 双靶点新药9 月 20 日，CDE 受理恒瑞的1 类新药PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白瑞拉芙普-α注射液的上市申请，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。Insight 数据库显示，这也是国内首个申报上市的 PD-L1/TGF-β双靶点新药。作为一款抗 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白，瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）可以促进效应性 T 细胞的活化，并能有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。Ⅲ 期试验 SHR-1701-Ⅲ-307 研究数据显示，在主要研究终点上，SHR-1701 +化疗组显著优于安慰剂+化疗组，可显著延长胃癌或胃食管结合部腺癌患者的总生存期。该试验已达到方案预设的主要研究终点。9 月 14 日，CDE 受理恒瑞的 1 类新药瑞康曲妥珠单抗的上市申请，用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性 HER2 突变成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，该申请已被纳入优先审评。Insight 数据库显示，这是首个在国内申报 NSCLC 适应症的国产 HER2 ADC。目前国内已有 3 款 HER2 ADC 获批上市，包括恩美曲妥珠单抗（罗氏）、德曲妥珠单抗（第一三共/阿斯利康）、维迪西妥单抗（荣昌），它们针对的适应症包括胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌。此外，科伦的 A166（博度曲妥珠单抗）于 2023 年 5 月 报上市，用于 HER2 阳性乳腺癌。与上述产品不同，恒瑞瑞康曲妥珠单抗的首发适应症则是 HER2 突变 NSCLC。此前，在HER2 ADC 中，国内仅有德曲妥珠单抗递交了 NSCLC 适应症的上市申请。今年 6 月，瑞康曲妥珠单抗治疗 HER2 突变 NSCLC 患者的 II 期临床试验（SHR-A1811-I-103）主要研究终点结果已达到方案预设的优效标准。研究结果表明，与预设的历史数据相比，瑞康曲妥珠单抗单药在 HER2 突变 NSCLC 患者中取得了显著且有临床意义的改善。9 月 25 日，CDE 网站显示，强生的 EGFR×c-Met 双抗埃万妥单抗注射液（皮下注射）已在国内申报上市。今年 6 月，强生已向 FDA 递交埃万妥单抗皮下注射剂型的 BLA，申请用于治疗静脉注射版埃万妥单抗已获批或提交的所有 NSCLC 适应症。埃万妥单抗是全球首个获批的 EGFR×c-Met 双抗，该药的静脉注射剂型已在美国和欧盟获批上市。在中国，静脉注射版埃万妥单抗已递交了多个上市申请，其首个申请于 2023 年 10 月获 CDE 受理，Insight 数据库预测有望于明年一季度获批。与静脉注射相比，皮下注射埃万妥单抗具有许多优势。临床试验数据显示，皮下注射埃万妥单抗中位给药时间缩短至 4.8 分钟，而静脉注射版埃万妥单抗的中位给药时间则需要 5 小时。此外，与静脉输液相比，皮下注射埃万妥单抗组出现用药相关反应 (ARR) 率和静脉血栓栓塞事件 (VTE) 的患者也较少。2024 年 ASCO 年会上公布的 Ⅲ 期 PALOMA-3 研究数据显示，皮下注射埃万妥单抗的总体反应率与静脉注射给药相当，皮下注射埃万妥单抗还显示出显著缩短的给药时间，输液相关反应减少了五倍，同时总生存期、无进展生存期和反应持续时间更长。9 月 7 日，皮尔法伯申报的 BRAF 抑制剂恩考芬尼胶囊上市申请获得受理。根据该药的研究进度，推测其本次申报的适应症可能为：用于既往未经治疗的转移性 BRAF V600E 突变结直肠癌。恩考芬尼 (Encorafenib) 是一种强效且高度选择性的 BRAF 抑制剂，此前已在美国、欧盟、日本获批上市，用于治疗 BRAF 突变的黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌。辉瑞拥有恩考芬尼在美国、加拿大和拉丁美洲、非洲和中东地区所有国家/地区商业化的独家权利；小野制药拥有在日本和韩国商业化该药的独家权利；Medison 在以色列拥有该药的独家权利；皮尔法伯实验室拥有前述地区之外所有其他国家/地区的独家权利，包括欧洲和亚太地区在内。在国内，研究人员已开展一项开放性、多中心、随机 3 期研究，旨在既往未经治疗的 BRAF V600E 突变结直肠癌患者中评估 Encorafenib+西妥昔单抗单独或联合化疗与标准治疗相比的疗效和安全性。目前，该研究已完成招募。除了上述首次申报上市的新药，9 月还有多款其它抗肿瘤新药在中国递交了新适应症上市申请（详见下表）。限于篇幅，本文不再一一介绍。