在与脂肪肝的斗争中，科学家们正在寻找一切可能的解决方案。脂肪肝，也称为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD），在全球范围内呈上升趋势，已经影响到近40%的成年人。当体内多余的脂肪沉积在肝脏时，就会导致炎症、肝纤维化，甚至可能造成永久性肝损伤或肝癌。
在一项新的研究中，来自耶鲁大学医学院的研究人员发现，MASLD患者在肝脏中燃烧脂肪的速度与未患病者相同。这一发现解决了该领域长期以来的一个争议。
相关研究结果于2024年8月27日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease”。
胰高血糖素的神奇作用
研究者发现，提高血液中葡萄糖相关激素胰高血糖素（glucagon）的水平，可以刺激健康人和脂肪肝患者的肝脏代谢。这一点非常重要，因为一些实验性减肥药和糖尿病药物（如瑞他鲁肽）也含有胰高血糖素激动剂成分。这一发现表明，这些药物可以通过多种机制防治脂肪肝。
Shulman指出，虽然有一些药物可以治疗脂肪肝，包括新近获得美国食品药品管理局（FDA）批准的药物瑞斯美隆（resmetirom），但这些疗法并不适用于所有患者。“很明显，我们需要其他药物。”他认为，促进肝脏线粒体脂肪氧化的疗法可能是一种有用的方法。
什么是线粒体脂肪氧化？
线粒体脂肪氧化是肝细胞将脂肪转化为能量的代谢过程。如果科学家们能找到一种提高肝脏线粒体脂肪燃烧能力的方法，就能减少肝脏中的脂肪沉积，甚至有可能逆转MASLD和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。
Shulman和他的团队使用了一种最近开发的技术，即位置同位素核磁共振示踪分析（PINTA）。这种技术可以追踪标记底物的代谢，并定量确定体内肝脏线粒体氧化和葡萄糖生成的速率。传统的研究方法通常在实验室的细胞或试管中进行，难以准确反映体内的情况。Shulman说，天然环境至关重要，与人工环境相比，天然环境会显著改变代谢。
实验结果
在他们的研究中，研究志愿者被注入了三种稳定（非放射性）同位素的混合物。他们观察了12名健康志愿者的肝脏脂肪代谢情况，并将其与13名患有MASLD（伴有炎症的脂肪肝）的研究志愿者和13名患有代谢功能障碍相关脂肪变性肝（MASL，一种不太严重的脂肪肝）的志愿者进行了比较。研究者发现，所有三组人的肝脏线粒体氧化率相同，这与之前的一些研究结果形成鲜明对比，同时也肯定了其他一些研究结果。
研究者还为研究志愿者输注了胰高血糖素，这是一种刺激葡萄糖生成的激素。这种激素使健康志愿者组和MASL组的肝线粒体脂肪氧化率提高了50%至75%。Shulman说：“这表明，增加胰高血糖素不仅能减少能量摄入，还能增加肝脏能量消耗，从而对减少肝脏脂肪产生额外的有益影响。”
结论与展望
这一关于胰高血糖素的发现表明，提高这种激素水平的药物可能通过增加能量消耗来治疗脂肪肝。GLP-1激动剂药物，如塞马格鲁肽（semaglutide），可以通过促进体重减轻和减少总体能量摄入来缓解MASLD患者肝脏脂肪过多的问题。Shulman和他的同事们正在努力寻找同样能促进脂肪代谢的方法。事实上，最近发现将GLP-1激动剂与能提高胰高血糖素水平的化合物配对使用的实验性联合药物能有效治疗脂肪肝。
接下来，Shulman和他的团队希望用他们的方法来测试这些药物和其他与代谢相关的药物对肝脏代谢的影响。他们还希望对患有MASLD和MASH的志愿者进行更长时间的跟踪研究，以了解胰高血糖素对肝脏代谢的有利影响是否会持续，这对任何成功的治疗都非常重要。
参考资料：
Kitt Falk Petersen al. Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease. Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.07.023.