Sci Adv丨美国匹兹堡疼痛研究中心团队揭示瘙痒的神经机制

脑声常谈

2024-10-04 09:13发布于上海科普领域创作者

重点推荐

瘙痒是一种保护性感觉，瘙痒是由周围感觉神经元检测到的瘙痒诱导刺激，传递至脊髓背角，再进一步传递到大脑，最终形成意识感知。已知多种神经肽在脊髓中发挥作用，参与瘙痒的传递。尽管已经提出了特定类型的细胞可能是瘙痒的基础，但瘙痒的神经机制仍然不清楚。

基于此，2024年9月25日美国匹兹堡疼痛研究中心和神经生物学系Sarah E. Ross研究团队在Science Advances杂志发表了“Kappa opioids inhibit spinal output neurons to suppress itch”揭示了κ阿片类药物通过抑制脊髓输出神经元来抑制瘙痒。

作者使用了双光子 Ca²⁺成像技术来观察被瘙痒诱导剂激活的神经元群体，发现了一个由多种瘙痒刺激所招募的脊髓中间神经元的汇聚群体，这些中间神经元是表达胃泌素释放肽受体（GRPR）的神经元的一个子集。此外，发现瘙痒是通过表达GRPR的脊髓输出神经元传递到大脑的，这些神经元靶向臂旁外侧核（LPB）。然后，展示了κ阿片受体激动剂盐酸纳呋拉啡通过选择性抑制GRPR SPB（spinoparabrachial ）神经元来缓解瘙痒。

图一瘙痒肽在浅层背角神经元中诱发的持续活动与抓挠行为相平行

作者使用了双光子 Ca²⁺成像探究在浅层背角的脊髓兴奋性神经元中观察群体水平的活动，使用glut2^Cre;Rosa^GCaMP6s小鼠转基因小鼠，在兴奋性神经元中靶向表达GCaMP6s。GRP、生长抑素和SP是三种神经肽，当注入鞘内时会引起抓挠行为。在将GRP应用到脊髓后，观察到大约60%的浅层背角兴奋性中间神经元活动持续至少20分钟。SP的应用可以激活表达NK1R的神经元，以及NK1R神经元活动下游激活的神经元。然而，与GRP不同的是，SP只激活了6%的兴奋性中间神经元，并且这种活动很短暂，持续约5分钟，即NK1R在激活后会迅速内化。然后作者评估了对GRP和SP的反应的SPBN活动。对于每种肽类，脊髓输出神经元中活动的总体时间过程与在兴奋性中间神经元中观察到的活动时间过程大致相似。由于瘙痒感觉会引起抓挠，接下来探究了脊髓兴奋性中间神经元和投射神经元活动的持续时间是否与肽类引起的抓挠持续时间一致。该研究表明瘙痒肽导致神经元的持续兴奋，这与动物的抓挠行为相对应。

图二一部分GRPR神经元对多种引起瘙痒的刺激物和作用于脊髓的肽类物质都有反应

作者接下来使用皮下注射复合物48/80作为荨麻疹（hives）模型，这种情况是由皮肤肥大细胞的脱颗粒作用和包括组胺、血清素和蛋白酶在内的多种内源性瘙痒物质的释放引起的，以可视化那些响应皮肤瘙痒的神经元，并确定皮肤上的瘙痒输入是否激活了与脊髓应用的肽类相同的汇聚的脊髓兴奋性神经元群体。作者使用Ca²⁺成像可视化对皮下注射复合物48/80有反应的脊髓神经元。复合物48/80在大约35%的所有浅层背角兴奋性神经元中引起活动，该活动在5分钟内达到峰值，并持续至少30分钟。这与复合物48/80引起的抓挠持续时间一致。激活复合物48/80反应性神经元最大百分比的配体是GRP。与对复合物48/80的反应活动最强烈相关的受体是GRPR，GRPR神经元对复合物48/80的反应幅度也比缺乏GRPR的神经元更大。因此，尽管GRPR神经元是所有复合物48/80反应性神经元的一个子集，但它们代表可视化的细胞类型中最丰富和反应最灵敏的类型。这些分析表明，一部分GPRR神经元对两种刺激有编码反应，一种是皮肤瘙痒原，另一种是作用于脊髓的肽类物质，并确定GRPR瘙痒肽反应性中间神经元是对复合物48/80反应的主要兴奋性细胞类型。

图三 κ阿片类药物通过抑制GRPR SPBNs来抑制瘙痒行为

κ阿片类药物激动剂纳呋拉啡在日本已被批准用于治疗伴随肝肾功能衰竭的瘙痒症。尽管目前尚不清楚纳呋拉啡发挥止痒效果的具体细胞类型，但研究表明，鞘内注射纳呋拉啡能够减少动物模型中的多种瘙痒类型，包括氯喹和组胺引起的瘙痒，这表明脊髓中的细胞可能参与了这一过程。实验发现，预先用鞘内纳呋拉啡处理的小鼠对复合物48/80和氯喹的抓挠反应显著减少。此外，纳呋拉啡能够显著减轻由GRPR、SSTR或NK1R直接激活引起的瘙痒。这些结果表明，KOR信号能够抑制对皮肤瘙痒原和脊髓瘙痒肽的行为反应。此外还发现，纳呋拉啡减少了GRPR SPBNs对复合物48/80的反应，但并没有减少GRPR瘙痒肽中间神经元的反应。此外，纳呋拉啡对缺乏GRPR的SPBNs或其他GRPR中间神经元的复合物48/80反应没有影响。