Nature:再现经典！科学家揭示钙离子通透的AMPA 受体介导PV抑制性神经元的特征选择性

神经周K

2024-10-04 21:00发布于湖北科普领域创作者

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划重点

01约翰霍普金斯大学研究团队在Nature杂志上发表文章，揭示了CP-AMPARs介导PV中间神经元低特征选择性的分子机制。

02PV中间神经元表达不含有GluA2亚基、对钙离子通透的AMPA受体，与兴奋性神经元的神经递质受体亚型不同。

03研究发现PV中间神经元GRIA2 mRNA含量只达到临近兴奋性神经元含量的40%，与其他中间神经元相比，PV中间神经元表达的GRIA2含量最低。

04通过病毒工具特异性降低PV中间神经元的CP-AMPARs表达后，可促进小鼠对视觉刺激后的方位选择性。

05本文发现PV中间能神经元CP-AMPARs表达具有物种保守性，为未来神经元研究提供重要线索。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

在大脑皮质中存在两大类主要神经元,一类是兴奋性神经元,以谷氨酸作为主要神经递质;另一类是抑制性中间神经元,以γ-氨基丁酸(GABA)为主要神经递质，约占皮质神经元总数量的15%-20%。在视觉皮层中，单个神经元对视觉场景中不同特征的反应表现出高度的选择性，这种特征称为特征选择性。谷氨酸能兴奋性神经元具有较高的定位和方向选择性，而抑制性神经元这种选择性较低。

表达小清蛋白(parvalbumin, PV)抑制性中间神经元包括快棘波型篮状细胞和吊灯样细胞,约占中间神经元总量的40%，对周围神经元发挥强烈且快速的反馈抑制作用。PV中间神经元与兴奋性神经元的神经递质受体亚型不同：兴奋性神经元表达含有GluA2亚基(由GRIA2编码)的、对钙离子不通透的AMPA 受体，PV中间神经元表达不含有GluA2亚基、对钙离子通透的AMPA 受体（(CP-AMPARs)。这种递质受体的差异性可能是引起兴奋性和抑制性神经元在定位和方向选择性上差异的原因。

2024年10月2日约翰霍普金斯大学Richard L. Huganir团队在Nature杂志上发表文章揭示了CP-AMPARs介导PV中间神经元低特征选择性的分子机制。

PV中间神经元的CP-AMPARs表达具有物种保守性

GluA2亚基可发生mRNA的Q/R编辑，导致带正电的精氨酸（R）取代谷氨酰胺（Q），赋予GluA2亚基对钙离子的不可透性，含有未编辑的GluA2或缺乏GluA2的AMPARs具有Ca2+通透性。研究人员通过单细胞测序发现皮质所有神经元绝大多数GluA2 Q/R位点是完整的，因此未编辑的GluA2并不是引起PV中间神经元表达CP-AMPARs的主要原因。进一步实验发现PV中间神经元GRIA2 mRNA含量只达到临近兴奋性神经元含量的40%。与SST、VIP等其他中间神经元相比，PV中间神经元表达的GRIA2 含量最低，这种表达的特异性也出现在狨猴、人类皮质中。

图1、外源性过表达GluA2 的PV-Cre;lsl-eGFP-GluA2工具小鼠

CP-AMPARs表达调控PV中间神经元方位选择性

基于上述特征，研究人员构建外源性过表达GluA2 的PV-Cre;lsl-eGFP-GluA2工具小鼠，该小鼠PV中间神经元表达GluA1含量降低，GluA2表达升高。PV-Cre;lsl-eGFP-GluA2工具小鼠PV中间神经元表现出类似于皮层兴奋性神经元在接受视觉刺激的定位选择性，而正常的小鼠PV中间神经元并不出现上述选择性，表明CP-AMPARs可抑制PV中间神经元的方位选择性。

通过病毒工具特异性降低PV中间神经元的CP-AMPARs表达后也可促进小鼠对视觉刺激后的方位选择性。反之，通过敲除兴奋性神经元GluA2，增加CP-AMPARs表达后可显著降低兴奋性神经元对视觉刺激的方向和方位选择性。

相比于临近的兴奋性神经元，海马脑区PV中间神经元表现出更低的空间位置选择性。通过病毒工具特异性增加海马CA1区PV中间神经元GluA2，降低CP-AMPARs表达后可促进PV中间神经元在虚拟导航任务刺激中的空间位置选择性。

图2、敲除兴奋性神经元GluA2降低对刺激的选择性

CP-AMPARs介导的内向整流性和LTD作用

介导PV神经元的低选择性特征

CP-AMPARs通过促进钙离子内流调控反赫布形式的长时程减弱（LTD)作用。在PV-Cre;lsl-eGFP-GluA2工具小鼠视觉皮层PV神经元的LTD进一步增强。此外，电生理实验发现在敲低CP-AMPARs表达后静息膜电位增加，引起向兴奋性神经元样的内在兴奋性特征的转变。

基于这些电生理变化，研究人员建立数学模型模拟单个PV神经元接收一组具有预定义的刺激突触前兴奋性神经元的输入。通过该模型发现单独增加PV神经元内在兴奋性并不能增加刺激的选择性。与弱响应相比，CP-AMPAR离子通道的内向整流性特点有效地抑制了在强响应期间的兴奋性传递。在增强LTD后选择性削弱了兴奋性神经元的突触传递功能，从而引起PV神经元的弱反应。这些结果证明CP-AMPAR介导的内向整流性和LTD作用介导了PV神经元的低选择性特征。

图3、敲除CP-AMPAR影响特征选择性的数学模型

总结

本文发现PV中间能神经元CP-AMPARs表达具有物种保守性，并进一步揭示了CP-AMPARs在PV中间能神经元维持低选择性的感觉表征的分子机制。

【参考文献】

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