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KRAS基因突变是人类癌症中最常见的基因突变之一。然而KRAS蛋白也是著名的难于成药靶点，虽然近年来针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂获得FDA的批准上市，打破了KRAS的不可成药性，然而仍然有多种其它类型的KRAS基因突变能够激活KRAS的活性，这给利用小分子药物抑制多种KRAS突变体的活性带来了挑战。近日，邓迪大学（University of Dundee）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司的科学家合作，开发了一种能够降解多种KRAS突变体的广谱靶向蛋白降解疗法，为治疗多种难治性癌症提供了新选择。这项研究已经发表在顶尖科学期刊《科学》上。

这款名为ACBI3的PROTAC分子基于勃林格殷格翰公司已经开发的一款泛KRAS抑制剂BI-2865。它在临床前研究中已经表现出抑制多种KRAS突变体和野生型KRAS蛋白的活性。这款泛KRAS抑制剂的临床前研究已于去年发表在《自然》杂志上。

在临床前研究中，这款PROTAC分子能够选择性、高效降解17种最常见KRAS突变体中的13种突变体。此外，在小鼠癌症模型中，ACBI3有效抑制了表达KRAS G12D和KRAS G12V突变体肿瘤的生长。

▲ACBI3在动物模型中展现降解KRAS G12D和KRAS G12V突变体的活性（图片来源：参考资料[3]）

研究人员指出，KRAS突变在多种具有高度未满足医疗需求的癌症中出现，包括35%的肺癌，45%的结直肠癌和高达90%的胰腺癌。ACBI3广泛降解多种KRAS突变体的活性为治疗这些疾病，克服KRAS突变产生的耐药性提供了有力的工具。勃林格殷格翰公司同时表示，将通过其开源科学通道opnMe让全球的科学家都可免费获得ACBI3，从而加速针对KRAS的未来研究。

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