河北医科大学第三医院 迟雁青教授
糖尿病是全球范围内危害人类健康的慢性病，目前全球糖尿病患病人数5.37亿人，预计到2045年将增加到7.83亿人。我国已成为糖尿病患者最多的国家，预计到2045年将达到1.74亿人。糖尿病是慢性肾脏病（CKD）的主要原因之一。高达40%的糖尿病患者会发展为CKD，我国2010—2020年，由糖尿病导致的终末期肾病平均增幅约为2.3/百万人口。2023年JAMA杂志发表了中国人CKD患病率研究的最新调查数据，CKD、肾功能受损和蛋白尿的估计患病率分别为8.2%、2.2%和6.7%。CKD合并糖尿病的患病形式仍较严峻，患病率达31.3%，认识率、治疗率、控制率均不足50%，同时合并更高的高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症患病率。
2024年我国发布了《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》，建议所有2型糖尿病和病程≥5年的1型糖尿病患者，应至少每年评估1次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和估算肾小球滤过率（eGFR）。当糖尿病患者符合以下情况之一，并排除感染等其他干扰因素后，可在临床中诊断合并CKD：（1）3～6个月内重复检测3次UACR，至少2次≥30 mg/g。（2）eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）并持续3个月以上。可不常规行肾活检病理检查。当患者出现以下情况高度提示非糖尿病相关肾脏疾病的情况时，建议行肾活检病理检查，以明确病因后给予特异性治疗：未合并糖尿病视网膜病变、eGFR快速下降、活动性尿沉渣异常、顽固性高血压、尿白蛋白快速增加或出现肾病综合征、合并其他系统性疾病的症状和体征、使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗2～3个月内eGFR降低＞30%。
2024年KDIGO《慢性肾脏病评估和管理临床实践指南》强调对CKD合并糖尿病患者采取综合治疗策略，包括患者教育、生活方式、锻炼、戒烟、饮食和药物治疗，按不同层次结构采取相关措施，以降低CKD进展及其心血管等系统并发症的风险。在治疗药物中，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）、胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP1-RA）表现出显著的肾脏及心血管保护作用。
1.SGLT2i
多项大型随机对照试验以及荟萃分析都证明了SGLT2i在CKD人群中明确的净获益，包括非糖尿病患者。SGLT2i在2型糖尿病相关CKD患者中的使用被强力推荐，并进一步将该药物适用人群扩展至更广泛的CKD人群。2024版指南更加强调了SGLT2i在降低CKD患者肾脏病进展、心血管病死率、因心力衰竭/心肌梗死住院、急性肾损伤发生等风险中的作用，同时更好的控制血压、尿酸、容量、血钾，且不增加低血糖发生风险。对应用SGLT2i的患者，在随访中应评估血糖、容量等问题，通过患者教育及采取相应措施，调整降糖药物及利尿药物，避免血糖及容量的过度波动。
2.nsMRA
FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项大规模随机对照试验，表明应用nsMRA肾脏和心血管终点不良结局事件显著减少。nsMRA具有明确的肾脏和心血管保护意义，长期使用可显著降低患者UACR及预后。另外，nsMRA与SGLT2i联用，可降低高钾血症发生风险。nsMRA和SGLT2i这两类药物分别具有共同和独特的病理生理途径，二者双重治疗可能比单独使用任何一种药物更能进一步降低CKD糖尿病患者肾脏和心血管风险。CONFIDENCE是一项随机、对照、双盲、双模拟的国际多中心研究，结果正在评估非奈利酮和SGLT2i双重使用在CKD和2型糖尿病成人患者中的安全性、耐受性以及是否有累加效应，并能为CKD和2型糖尿病患者提供长期益处。
3.GLP1-RA
GLP1-RA可减少2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE），对于肾脏结局一项meta分析结果显示：GLP1-RA使MACE降低了14%，使全因死亡率降低了12%，因心力衰竭入院率降低了11%，复合肾脏结局降低了21%。FLOW研究是GLP1-RA首个专门的肾脏结局试验，纳入CKD进展高风险或极高风险的2型糖尿病患者，预计将于2024年底完成。FLOW试验结果发布后，可能将改变GLP1-RA在CKD治疗中的位置。
总之，糖尿病患病人群不断增大，CKD合并糖尿病的防治形势严峻，面临巨大挑战。CKD合并糖尿病相关指南共识不断更新，治疗的循证证据日益完善，延缓糖尿病CKD进展，除了现有的3个治疗支柱（肾素-血管紧张素系统抑制剂、SGLT2i和nsMRA）外，GLP1-RA可能是进一步减缓肾功能丧失的“第四支柱”。