2024年诺贝尔生理学或医学奖:微RNA的发现及其在基因调节中的作用

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2024年10月7日,卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会宣布,2024年诺贝尔生理学或医学奖授予Victor Ambros和Gary Ruvkun,以表彰他们在发现微RNA(microRNA, miRNA)及其在转录后基因调节中的作用方面的开创性工作。这一发现揭示了基因调控的一种全新机制,对理解生物体的发育和功能具有深远的影响。

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存储在染色体中的遗传信息可以比作我们身体所有细胞的说明书。每个细胞都包含相同的染色体,因此每个细胞都拥有完全相同的基因集和指令集。然而,不同的细胞类型,如肌肉细胞和神经细胞,却表现出非常不同的特征。这些差异是如何产生的?答案在于基因调节,它允许每个细胞只选择相关指令,确保只有正确的基因组在每种细胞类型中处于活跃状态。

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Victor Ambros和Gary Ruvkun的研究始于20世纪80年代末期,当时他们都在Robert Horvitz的实验室担任博士后研究员。Horvitz与Sydney Brenner和John Sulston一起因研究秀丽隐杆线虫(C. elegans)而获得了2002年的诺贝尔奖。Ambros和Ruvkun对控制不同细胞类型发育时间的基因感兴趣,并研究了两种突变蠕虫菌株,lin-4和lin-14,它们在发育过程中表现出基因程序激活时间上的缺陷。

关键发现:

Ambros通过系统性的映射克隆了lin-4基因,并发现该基因编码了一种异常短的RNA分子,这种小RNA并不编码蛋白质。这一发现表明,lin-4基因通过产生一种微小RNA来抑制lin-14基因的表达。

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Ruvkun在麻省总医院和哈佛医学院的新实验室中研究了lin-14基因的调节机制。他发现,lin-4不是通过抑制lin-14 mRNA的产生来起作用,而是通过阻止其翻译成蛋白质来实现调节。

实验进一步揭示,lin-4的小RNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列相匹配,从而通过结合并抑制其翻译来关闭lin-14基因的表达。

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1993年,Ambros和Ruvkun分别在《细胞》杂志上发表了他们的研究成果,揭示了一种新的基因调节原理。起初,科学界对这一发现反应冷淡,认为这只是秀丽隐杆线虫的特殊现象。然而,2000年,Ruvkun的研究小组发现了另一种高度保守的微RNA let-7,这引起了广泛关注。随后几年里,数百种不同的微RNA被陆续发现。

如今,已知人类基因组中编码超过一千种不同的微RNA,微RNA的基因调节在多细胞生物体中是普遍存在的。

微RNA通过与其靶mRNA中的互补序列结合,抑制蛋白质合成或导致mRNA降解。单个微RNA可以调节多个基因的表达,而单个基因也可以受到多个微RNA的调节。这种复杂的调控网络使细胞能够精确地调整基因活性,适应不断变化的环境条件。

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微RNA在生物体的发育和功能中发挥着至关重要的作用。没有微RNA,细胞和组织无法正常发育。微RNA的异常调节会导致多种疾病,包括癌症、先天性听力损失、眼睛和骨骼疾病等。例如,编码微RNA的基因突变会导致DICER1综合征,这是一种罕见但严重的综合症,与多种器官和组织的癌症有关。

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Victor Ambros和Gary Ruvkun的开创性发现揭示了基因调节的一个新维度,这对所有复杂的生命形式都是至关重要的。微RNA的发现不仅增进了我们对基因调控的理解,还为未来的医学研究和治疗提供了新的方向。随着对微RNA功能的深入研究,科学家们有望开发出针对特定疾病的新型治疗方法,从而改善人类健康和生活质量。

参考

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854.

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862.

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89.