2024诺奖 | 小小RNA带来的深远影响

2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们在发现微RNA（microRNA）及其在基因转录后调控中的基本作用方面的开创性成果。

诺奖得主。（图/Nobel Prize Outreach）

储存在我们染色体中的信息可以被比作我们身体所有细胞的说明书。每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的基因组和完全相同的指令集。然而，不同类型的细胞，如肌细胞和神经细胞，有着非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因集是活跃的。

Ambros和Ruvkun对不同类型的细胞是如何发育的很感兴趣。他们发现了微RNA（microRNA），一类在基因调控中起关键作用的新型的小RNA分子。这一突破性的发现揭示了一种全新的基因调控原理，这一原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了超过1000种microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。事实证明，microRNA对生物体的发育和功能至关重要。

  关键的调控  

遗传信息通过一个被称为转录的过程从DNA流向信使RNA（mRNA），然后流向细胞机器生产蛋白质。在那里，mRNA被翻译，使蛋白质按照DNA中存储的遗传指令被制造出来。自20世纪中叶以来，一些最基本的科学发现已经解释了这些过程是如何运作的。

我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，它们的DNA中都存储着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达独特的蛋白质。这是如何做到的？答案在于基因活性的精确调控，它使得在每种特定的细胞类型中只有正确的基因集是活跃的。这使得例如肌细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行它们的专有功能。此外，基因活性必须不断微调以适应我们身体和环境中不断变化的情况。如果基因调控出错，就可能导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫疾病。因此，理解基因活性的调控已经成为数十年来的一个重要目标。

（图/Nobel Prize Outreach）

在20世纪60年代，科学家发现，被称为转录因子的特殊蛋白质可以结合到DNA的特定区域，并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起，被发现的转录因子已经数以千计，并且在很长一段时间里，人们认为已经破解了基因调控的主要原理。然而，在1993年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了基因调控的一个新的层面，结果证明这一层面具有极高重要性，并且在整个进化过程中都是保守的。

  小线虫带来大突破  

在20世纪80年代末，Ambros和Ruvkun是Robert Horvitz实验室的博士后研究员，Horvitz在2002年诺贝尔奖的获得者，当时与他一同获奖的还有Sydney Brenner和John Sulston。在Horvitz的实验室里，他们研究了一种看似不起眼的线虫，即秀丽隐杆线虫（C. elegans）。这种线虫身长约1毫米长，尽管体型微小，但它们却拥有许多在更大、更复杂的动物中也能找到的特殊细胞类型，如神经细胞和肌细胞，使其成为研究多细胞生物组织是如何发育和成熟的有效模型。

Ambros和Ruvkun对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，这些基因确保了各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了线虫的两种突变品系，lin-4和lin-14，这些品系在发育过程中的遗传程序激活时间上显示出缺陷。两位获奖者想要识别突变的基因并了解它们的功能。Ambros先前已经证明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调节基因。然而，lin-14活性是如何被阻断的仍然未知。Ambros和Ruvkun对这些突变体及其潜在关系很感兴趣，并着手解开这些谜团。

（图/Nobel Prize Outreach）

在博士后研究之后，Ambros在他在哈佛大学新建立的实验室分析了lin-4突变体。有条不紊的基因定位使得对这一基因进行克隆成为可能，并带来了一个意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，缺乏编码蛋白质的能力。这些令人惊讶的结果表明，这个来自lin-4的小RNA负责抑制lin-14。这是如何做到的？

同时，Ruvkun在他于麻省总医院和哈佛医学院新建立的实验室研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控方式不同，Ruvkun发现，被lin-4抑制的并不是lin-14的mRNA的产生。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期阶段，是通过关闭蛋白质生产来实现的。实验还发现lin-14 mRNA中有一个片段对其抑制lin-4是必需的。

两位获奖者对比了他们的发现，得出一个突破性的发现。短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段中的互补序列相匹配。Ambros和Ruvkun进行了进一步的实验，表明lin-4的microRNA通过与其mRNA中的互补序列结合来关闭lin-14，从而阻断了lin-14蛋白的产生。一种新的基因调控原理被发现了！它是由一种此前未知的RNA类型——microRNA介导的。这些结果于1993年发表在《细胞》杂志上的两篇论文中。

发表的结果最初几乎遭到了科学界的无声对待。尽管他们的结果很有趣，但这种不同寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的特殊性，可能与人类和其他更复杂的动物无关。这种看法在2000年发生了改变，当时，Ruvkun的研究小组发表了他们发现的另一种由let-7基因编码的microRNA。与lin-4不同，let-7基因是高度保守的，并且在整个动物界都存在。这篇论文激起了极大的兴趣，在随后的几年里，数百种不同的microRNA被识别出来。今天，我们已经知道人类有超过1000个编码了不同的microRNA的基因，并且了解了microRNA的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

（图/Nobel Prize Outreach）

除了对新的microRNA进行测定之外，几个不同的研究小组的实验还阐明了microRNA是如何产生并递送到受调控的mRNA中的互补靶序列中的机制。microRNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，一个单一的microRNA可以调控许多不同基因的表达，反之，一个单一的基因可以被多个microRNA调控，从而协调和微调整个基因网络。

产生功能性microRNA的细胞机器也被用来产生植物和动物中的其他小RNA分子，例如作为保护植物抵抗病毒感染的一种手段。2006年获得诺贝尔奖的Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了RNA干扰，即通过向细胞中添加双链RNA来使特定的mRNA分子失活。

  深远的生理重要性 

（图/Nobel Prize Outreach）

由Ambros和Ruvkun最先揭示的microRNA基因调控已经运作了数亿年。这种机制使得越来越复杂的生物得以进化。我们从遗传学研究中知道，如果没有microRNA，细胞和组织就无法正常发育。microRNA的异常调控可能导致癌症，而编码microRNA的基因中的突变已在人类中被发现，导致了先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等症状。产生microRNA所需的一种蛋白质中的突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织中的癌症有关。

Ambros和Ruvkun在小小的秀丽隐杆线虫中做出了出乎意料的开创性发现，它揭示了基因调控的一个新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。