人体的肠道菌群中原来存在着一个由284株肠道细菌组成的“跷跷板”，这些细菌分成两个团队，一头是“基石功能群”，另一头是“病生功能群”，它们相互依存、制约。当“基石功能群”占据优势时，人体肠道菌群处于健康状态；而当“病生功能群”占据优势且优势越来越大时，不但预示着人体健康出现问题，且这些“病生功能群”也是疾病状态的重要参与者。
由上海交通大学与美国罗格斯大学“微生物组与人体健康联合实验室”牵头的研究项目首次找到了人体肠道菌群中的核心成员，这将为疾病治疗与健康管理带来颠覆性突破。10月7日晚，该成果以《一种可作为健康指征的核心菌群特征》为题，在线发表在国际顶尖学术期刊《细胞》上。
中国科学院院士赵国屏评论这一成果称，此次研究成功地将原本难以量化的微生态系统转化为可定量分析的网络结构，完成了从基于传统分类学的“菌株代谢”鉴定分析到基于生态学的“核心菌群”功能动态分析的转向，这既是微生态理论的重大突破，也是微生物组研究方法上的重大创新。
难觅真身的“核心菌群”，终于找到了
肠道菌群不仅影响人的消化系统，还在维持人的整体健康中起着关键作用。包括肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、老年痴呆、慢性肾病、肝脏疾病和癌症在内的多种慢性病患者，都常伴有菌群失调的问题。
已有临床研究和实践表明，将健康人的肠道菌群移植给患者，能够缓解多种疾病症状。这意味着，在健康供体的肠道菌群中，存在着维持人体健康所必需的关键功能细菌。学术界把所有这类细菌统称为“核心菌群”。著名微生物学家马丁·布莱泽所提出的“消失的微生物”学说认为，核心菌的减少或者缺失，会导致菌群失调，这可能是多种慢性病在现代流行的重要原因。
但是，核心菌群究竟有哪些成员？科学界一直未达成共识。尤其是每个人的遗传、饮食和生活环境都存在差异，这就使得运用现有的菌群研究方法难以找到核心菌群成员，也严重制约了以肠道菌群为靶点的疾病预防和治疗技术的研发、监管与应用。
“我们这次之所以能在核心菌群成员的鉴定上取得突破，主要得益于研究思路的突破和研究方法的创新。”此次研究负责人、联合实验室主任、美国罗格斯大学终身教授赵立平教授告诉记者，研究团队创新性地借鉴宏观生态学中“功能群”的概念，认为不同种类的细菌并非单独发挥作用，而是以群体协作的方式“抱团取暖”。同时，团队通过对细菌的基因组进行网络分析，将肠道细菌划分成不同的“功能群”。
基于由团队开发的全新的、高分辨率的菌群测序大数据分析技术，通过追踪细菌基因组序列，科学家们发现了过去那些无法分析的未知细菌的生态行为及其对人体健康的影响。
两个相互竞争的细菌“功能群”，影响人体健康
为了寻找核心菌群的成员，研究团队将营养干预作为一种环境扰动，并将目光聚焦于经过环境扰动后，仍能稳定保持协作或竞争关系的细菌功能群。
研究团队对110名2型糖尿病患者，进行了3个月的随机对照试验。临床结果显示，通过高膳食纤维饮食的干预，试验组中，超六成患者的糖化血红蛋白降至7%以下。但在试验结束1年后，患者的糖化血红蛋白指标又反弹回基线的水平。肠道菌群的整体结构也从干预后远离基线，最后又回到了干预前状态，经历了“过山车”一样的剧烈变化。
团队对干预前、干预后及一年后随访的三次时间点的粪便样本进行了菌群网络分析，筛选出在不同时间点都能稳定地保持协作或竞争关系的141株细菌。结果发现，这些细菌构成了“两个相互竞争的功能群”。
在两个功能群各自的内部，细菌们仿佛“铁哥们”，保持着稳定的协作关系；而两个功能群之间则维持着稳定的竞争关系，类似“死对头”。而这两个功能群通过“跷跷板”的网络结构模型，以“你升我降”的方式影响人体健康。
团队还发现，这个“跷跷板”模型不仅仅是糖尿病患者独有的菌群特征，还是人体核心菌群的特征。同时，这141株细菌虽然在整个肠道生态网络的细菌中只占8%左右，却是细菌界的“社交狂人”——它们与超过85%的其他细菌有生态关系。如果移除这部分细菌，整个生态网络则完全崩溃，剩余的细菌几乎都成了孤立状态。
团队结合来自5个国家、7种疾病患者的数据，更进一步发现在包括糖尿病、心血管疾病、强直性脊柱炎、结直肠癌、炎症性肠病、肝硬化和精神分裂症的患者和健康对照的肠道样本中，同样保持了两个相互竞争的功能群的“跷跷板”结构。
借助“跷跷板”模型，或开启个性化医疗新篇章
科学家们进一步设想，如果不同地域、种族和疾病种类的人群中都有各自的“跷跷板”核心菌群，那么
能否可以构建一个全人类共有的通用“跷跷板”模型，作为人类的核心菌群呢？
为验证这一假设，研究团队挑选出对建模贡献最大的284株细菌，最终形成由两组稳定竞争的功能群构成的通用“跷跷板”模型。
“经过我们的反复验证，结果始终一致：‘跷跷板’模型确实普遍存在于不同疾病患者及其健康对照中，是一个重要的核心菌群特征。”赵立平表示，发现核心菌群“跷跷板”模型，就像不同实验室的临床试验数据突然学会了同一种语言，可以互相交流了，这无异于实现了菌群研究领域的“车同轨，书同文，行同伦”。
那么，核心菌群的“跷跷板”模型对于个性化医疗有什么价值？
以免疫疗法为例。目前免疫疗法临床试验只能评估群体的平均反应，无法预测个体的具体反应，从而导致许多患者只能盲目接受治疗，错过最佳治疗时机。研究团队此次将晚期黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、炎症性肠病和类风湿性关节炎的11项免疫治疗临床试验的菌群数据整合为“临床治疗数据集”，利用通用“跷跷板”模型预测患者对免疫疗法的个性化反应。结果发现，通用模型可以帮助医生在治疗前预判患者对不同疗法的反应，从而优化治疗方案，提升精准度和疗效。
“病生功能群”并非“病菌功能群”或“有害功能群”
研究团队还对这两个相互竞争的功能群所携带的功能基因进行了分析。
结果显示，与疾病缓解相关的有益的功能群主要由短链脂肪酸产生菌组成，它们能够降解膳食纤维，并生成短链脂肪酸。短链脂肪酸在人体的营养供给、免疫调节和心理健康等多项生命过程起着至关重要的作用。而且这些细菌几乎不携带任何抗药性基因或可以引起疾病的毒力因子基因，因而对人体是安全的。
另一个与疾病恶化相关的功能群则主要由机会性致病菌构成，它们携带几乎所有已知类型的抗药性基因和毒力因子基因。大量研究表明，在数量受控的情况下，机会性致病菌可以训练新生儿免疫系统，并使成人的免疫系统保持适度的警觉性。但是，如果这些病菌过度生长，就可能引发全身性炎症，进而推动多种疾病的发生与发展。
研究团队将以短链脂肪酸产生菌为主的功能群命名为“基石功能群”，因为这些细菌通过产生短链脂肪酸酸化肠道环境，从而抑制机会性致病菌的过度生长，其功能类似于乔木作为“基石物种”对森林生态系统的稳定作用。
机会性致病菌构成的功能群被命名为“病生功能群”，但它们也不是“病菌功能群”或“有害功能群”。因为这些细菌并非典型的致病菌。在数量较低时，它们对维持人体免疫系统的正常功能必不可少，也是人类核心菌群的成员；只有当其数量失控后，才对人体有害。
赵立平将基石功能群细菌比喻为“大树菌”。他说，只有“大树菌”占据主导地位时，肠道的微生态系统才能像茂密的森林一样保持稳定，抑制病生功能群细菌和其他病菌的过度生长，进而维持整体健康。这一发现为疾病预防和治疗提供了全新的靶标。
赵立平表示，发现肠道核心菌群的跷跷板特征，尤其是“大树菌”对健康的重要性，为个性化医疗和精准营养开辟了新的途径。“接下来，我们要以大树菌为靶点，开发一系列可以在临床上实际运用的检测和治疗方案，并在不同疾病中证明其效果。”
这项研究由上海交通大学和美国罗格斯大学的赵立平教授、上海交通大学附属上海市第一人民医院的彭永德教授、上海交通大学的张晨虹研究员、启东市人民医院的施羽主任医师担任共同通讯作者。美国罗格斯大学的吴国军研究助理教授、上海交通大学博士生胥婷、美国塔夫茨大学赵乃思研究助理教授、香港大学的Yan Y. Lam助理教授和上海交通大学附属上海市第一人民医院的丁小颖主任医师为共同第一作者。
作者：姜澎
文：姜澎图：受访方供图编辑：储舒婷责任编辑：樊丽萍
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