近日， Journal of Thoracic Oncology (中科院一区，影响因子21分 )在线刊登了高剂量伏美替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）伴脑膜转移(leptomeningeal metastases, LM)患者的真实世界临床研究。该研究成果由河南省肿瘤医院王启鸣教授团队发起，耗时3年倾力完成。团队成员陈海洋、杨森为第一作者，王莉莉、武迎喜、吴育锋、马淑香、何振、张翠翠和放疗科主任医师刘杨均为参与作者，王启鸣教授为通讯作者。脑膜转移是NSCLC(晚期非小细胞肺癌)中最具有挑战性的并发症之一，临床症状多样且不典型，加之血-脑屏障和血-脑脊液屏障的存在，使得传统治疗方法难以奏效，临床诊断和治疗面临重重困难。传统的临床研究虽然为药物开发和疗效评估提供了重要依据，但它们往往受限于严格的纳入和排除标准，这限制了研究结果在更广泛患者群体中的外推性。因此，对于脑膜转移这类具有高度异质性和复杂性的疾病，开展真实世界研究（RWR）显得尤为重要。通过RWR，我们能够覆盖更广泛的患者群体，包括那些在传统临床试验中可能被排除，以及体力状态评分较差的晚期患者等人群，收集到更全面、更具代表性的疗效和安全性数据。
伏美替尼作为我国自主研发的第三代EGFR-TKI，具有独特的分子结构和药理优势，包括“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”，表现在临床即为疗效优异、脑转强效的同时，安全性好且治疗窗宽。基于上述特点，针对已进展至脑膜转移阶段的EGFR突变NSCLC患者这一特殊群体，开展评估高剂量（240 mg）伏美替尼治疗疗效与安全性的真实世界研究，不仅能够为临床提供更贴近临床实践的证据，更有可能通过剂量优化策略，为患者带来更早期、更有效、更安全的治疗选择。
该研究共纳入48例EGFR突变NSCLC伴LM的患者，所有患者均给予伏美替尼单药治疗/联合治疗（伏美替尼，240mg口服，每日一次），直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点为至治疗终止的时间（TTD）和临床反应率。此外，研究还特别关注了治疗前后患者脑脊液中异常甲基化片段（AMFs）和肺细胞来源片段（LDFs）的变化，并分析这些变化与患者治疗反应之间的相关性。从入组患者的基线特征看，研究所纳入人群是一个极具挑战性的治疗群体：高达72.9%的患者ECOG评分超过3分，62.5%的患者至少接受过2线前期治疗，72.9%患者曾接受过其他第三代EGFR-TKI治疗。即便如此，伏美替尼在这些晚期患者中依然展现了不俗的疗效。数据截止至2023年12月28日，中位随访时间15个月，总体人群中中位生存期（OS）达8.43个月，中位至治疗终止时间（TTD）为8.27个月。临床反应率达75%，影像评估疾病控制率达92.1%。图1.总体人群生存曲线（A）和至治疗终止时间曲线（B）图2. 总体人群的临床反应率（A）和影像评估结果（B）。
CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展；NE：无法评估。
其中，既往未经3代EGFR-TKI治疗的患者中位OS达14.53个月，经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中位OS为7.07个月。此外，该研究除了纳入经典的19外显子缺失和L858R突变外，也纳入了13例包括EGFR 20外显子插入在内的非经典突变，高剂量伏美替尼在这些非经典突变患者中同样显示出显著疗效。图3. 既往是否使用3代EGFR-TKI治疗患者总生存期亚组分析（A）；不同EGFR突变亚型患者总生存期亚组分析（B）。
在安全性方面，240mg高剂量伏美替尼的表现同样令人鼓舞。尽管72.9%的患者的ECOG评分较高，但对每天240mg伏美替尼的耐受性较好，仅有6.3%的患者分别有3级氨基转移酶升高、恶心或白细胞减少，这证明了伏美替尼加量至240mg/天仍然具有极好的安全性。
此外，针对脑膜转移疗效评估的难题，本研究探索了脑脊液cfDNA甲基化分析在脑膜转移疗效评估中的应用。通过对患者治疗前后脑脊液cfDNA的甲基化分析，能够识别出肺癌相关的甲基化片段，并且发现这些肺癌细胞来源的异常甲基化片段的变化与患者的临床反应之间存在显著的相关性。这一发现对脑膜转移疗效的评估以及未来的精准诊疗提供了新的方向，进而为患者提供更为精准有效的治疗方案。A-B.治疗前后CSF样本进行两两比较，检测出1534个差异甲基化区域(DMRs)。其中，696个甲基化获得，838个甲基化缺失。C-D.注释后进行基因集富集分析，发现5个核心富集肿瘤相关基因 (HSP90AB1、FH、BMP4等)治疗前后甲基化出现明显降低。E-F. 脑脊液中异常的甲基化片段以及肺癌细胞来源的异常甲基化片段比例的变化与患者临床疗效显著相关。该研究的正式发表为EGFR突变非小细胞肺癌脑膜转移的治疗提供了新的策略，对于脑膜转移的诊疗和评估具有里程碑式的意义，将为EGFR突变非小细胞肺癌脑膜转移患者带来新的希望！
除本研究外，王启鸣团队近年来聚焦于肺癌脑膜转移的攻关，在脑膜转移的分子机制、诊断、治疗以及预后评估等方面进行了深入研究并取得了一系列成果。包括：对肺癌脑膜转移患者通过中枢神经系统影像组学研究，分析了脑膜转移的高颅压症状的分子机制，并通过大样本量的回顾性研究分析了肺癌脑膜转移患者的预后相关因素，有助于临床治疗方案的决策；利用肺癌患者脑脊液中的cfDNA通过全外显子测序评估患者拷贝数负荷（copy number burden , CNB）与脑膜转移之间的关系，发现了脑膜转移诊断的Bio-marker；开展了经椎管蛛网膜下腔置管脑室内化疗的新技术，改善了脑膜转移患者的预后；通过脑脊液cfDNA甲基化分析证实了其在脑膜转移疗效评估中的价值，从而建立了脑膜转移疗效评估的客观标志物等等。以上创新性科研成果将引领脑膜转移研究的发展，为肺癌脑膜转移患者的诊疗带来新的突破！
河南省医学科学院肿瘤研究所副所长，河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，主任医师，博士生导师，二级教授，国务院及河南省政府特殊津贴专家，美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授。国家卫生健康突出贡献中青年专家，河南省难治性肺癌工程技术研究中心主任，中原名医，河南省优秀专家，河南省学术技术带头人，河南省高校科技创新人才，全国第四届“白求恩式好医生”等荣誉称号。国家(科技部、卫健委)重点研发项目评审专家。美国AACR会员，IASLC会员，担任中国临床肿瘤学会血管靶向专委会副主委，中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会常委，河南省抗癌协会青年理事会第一届执行理事长，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委，《JCO-肺癌专刊》《Journal of Hematology & Oncology》《Cancer》《Annuals of Oncology》等30余部SCI期刊编委或审稿人。主要从事难治复治性肺癌分子机制的研究。主持国家自然科学基金面上项目、“十二五”重大新药创制专项项目及其他国家级及省部级课题32项，研究成果改写《中国CSCO原发性肺癌指南》等10项国家级指南。获河南省科技进步奖一等奖1项、二等奖4项、三等奖1项，累计发表论文百余篇，其中SCI论文百余篇，包括Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology、Cancer Research等顶级期刊，其中2篇SCI论文5次被ESI数据库收录为世界前1%高被引论文。编写《整合miRNA肿瘤学基础》《肿瘤分子靶向治疗新进展》《临床肿瘤学(十三五规划教材)》《临床肿瘤规范化诊疗实践与进展——肺癌分册》《肺癌临床典型病例荟萃》等肿瘤学专著，参编指南和专家共识16部，主持制定行业质量标准1部。肿瘤学博士，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员，河南省医学会肿瘤学分会青年委员会委员，河南省抗癌协会癌痛与姑息治疗委员会委员，河南省研究型医院学会肺血管病专委会委员，JCO中文版肺癌专刊青年编委。获河南省卫生健康科技创新优青人才1项，河南省科技进步奖二等奖1项，河南省医学科技奖一等奖2项，河南省教育厅科技进步奖一等奖1项，以第一作者发表SCI论文10余篇。
医学博士，美国杜克大学访问学者，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员，北京医学奖励基金会肺癌青年委员会委员，河南省卫生健康科技创新优秀青年人才。作者：陈海洋
编辑：李惠子
图片由研究者提供