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人类大脑中的神经元是身体中最长寿的细胞之一，它们在我们的一生中都维持着关键的认知和记忆功能。然而，随着年龄的增长，这些重要的神经元会逐渐丧失，导致感觉和认知功能的下降。如何促进神经元的再生一直是科学家们关注的课题。

关于成人脑内神经元是否可以再生，科学界一直存在争论。一些研究认为成人的海马体中存在丰富的神经发生，但也有研究者无法复现这一结论。不过，在小鼠模型中，神经干细胞的存在和其在静止态与激活态之间的转换已经被广泛认可。每天，小鼠的脑室下区（SVZ）能够产生数千个新生神经元。然而，当小鼠进入衰老状态时，这种能力会显著下降，导致感觉和认知功能缺陷。

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最近，斯坦福大学的研究团队在《自然》杂志上发表了一篇论文，揭示了衰老神经干细胞失活的关键因素——过度摄取葡萄糖。研究发现，衰老神经干细胞吸收葡萄糖的量竟然是年轻神经干细胞的两倍。通过敲除葡萄糖转运蛋白GLUT4来抑制葡萄糖摄取，能够显著改善衰老神经干细胞的激活能力。

为了找到影响衰老神经干细胞的重要通路，研究者使用了CRISPR-Cas9全基因组筛选技术。他们建立了包含23,000个蛋白质编码基因的sgRNA文库，并进行了体外筛选。每个基因准备了10个不同的sgRNA，另外还有15,000个对照sgRNA。分析的神经干细胞分别取自3-4月龄的年轻小鼠和18-21月龄的衰老小鼠。结果显示，衰老小鼠神经干细胞的激活能力只有年轻小鼠的一半左右。

研究者最终选中了10个基因，认为敲除它们能够有效促进衰老神经干细胞的激活。其中，Slc2a4（编码GLUT4）和Slc2a12（编码GLUT12）等几个基因之前并未报道过与神经干细胞激活有关。进一步的体内实验表明，Slc2a4的表现尤为显著，GLUT4表达增加可能是衰老过程中神经干细胞激活能力下降的原因之一。

研究还发现，去除培养基中的糖或者短暂限制葡萄糖水平，都能够有效提升衰老神经干细胞的激活能力。这提示，除了药物和基因疗法之外，简单的低碳水化合物饮食可能在一定程度上起到调节作用。研究人员计划在未来进一步探索控糖带来的影响。

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这项研究不仅揭示了衰老神经干细胞失活的一个重要机制，还为未来的治疗提供了新的方向。通过控制糖分摄入，或许能够在一定程度上恢复神经干细胞的活力，从而延缓衰老过程并改善认知健康。未来的研究将进一步验证这些发现，并探索其在临床应用中的潜力。

参考

Ruetz, T.J., Pogson, A.N., Kashiwagi, C.M. et al. CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07972-2