疑似预防接种异常反应(Adverse event following immunization， AEFI)监测是疫苗上市应用阶段极为重要的一项工作，专业人员和公众对此十分关注。中国各级相关单位按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》[1]、《预防接种异常反应鉴定办法》[2]、《预防接种异常反应补偿范围参考目录及说明(2020年版)》[3]等相关文件要求，推进AEFI监测和处置相关工作。
为进一步做好该项工作，2022年6月10日，国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局联合印发了《全国疑似预防接种异常反应监测方案(2022年版)》(以下简称《全国AEFI监测方案(2022年版)》[4]。本文对2021-2022年中国(未包括中国香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾省，下同)上市疫苗接种后报告发生的AEFI监测数据进行了分析。
1.监测疫苗
本文2021-2022年监测疫苗包括41种上市疫苗(不含紧急使用和附条件上市疫苗)。
卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin， BCG)、二价口服脊髓灰质炎(脊灰)减毒活疫苗(Bivlalent oral poliomyelitis attenuated live vaccine， bOPV)、脊灰灭活疫苗(Inactivated poliovirus vaccine， IPV)、无细胞百白破联合疫苗(Diphtheria， tetanus and acellular pertussis combined vaccine， DTaP)、白喉破伤风联合疫苗(Diphtheria and tetanus combined vaccine， DT)、乙型肝炎(乙肝)疫苗(Hepatitis B vaccine， HepB)、麻风疹联合减毒活疫苗(Measles and rubella combined attenuated live vaccine， MR)、麻腮风联合减毒活疫苗(Measles， mumps and rubella combined attenuated live vlaccine， MMR)、麻疹腮腺炎联合减毒活疫苗(Measles and mumps combined attenuated live vaccine， MM)、甲型肝炎(甲肝)减毒活疫苗(Hepatitis A attenuated live vaccine， HepA-L)、甲肝灭活疫苗(Hepatitis A inactivated vaccine， HepA-I)、乙型脑炎(乙脑)减毒活疫苗(Japanese encephalitis attenuated live vaccine， JE-L)、乙脑灭活疫苗(Japanese encephalitis inactivated vaccine， JE-l)， A群脑膜炎球菌多糖疫苗(Group A meningococcal polysaccharide vaccine， MPV-A)， A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗(Group A and C meningococcal polysaccharide vaccine， MPV-AC)， A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(Group A and C meningococcal polysaccharide conjugatelvaccine， MPCV-AC)， ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗(Group A， C， Y and W135 meningococcal polysaccharide vaccine， MPV-ACYW)， ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(Group A， C， Y and W135 meningococcal polysaccharide conjugate vaccine， MPCV-ACYW)， 23价肺炎球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysacchlaride vaccine， PPV23)， 13价肺炎球菌多糖结合疫苗(13-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine， PCV13)， b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗(Haemophillus influenza type b polysaccharide conjugate vaccine， Hib)、水痘减毒活疫苗(Varicella attenuated live vaccine， VarV)、三价流行性感冒(流感)疫苗(Trivalent influenza vaccine， InfV3)、四价流感疫苗(Quadrivalent influenza vaccine， InfV4)、单价口服轮状病毒减毒活疫苗(Monovalent oral rotavirus attenuated live vaccine， ORVl1)、五价口服轮状病毒减毒活疫苗(Pentavalent oral rotavirus attenuated live vaccine， ORV5)、狂犬病疫苗(Rabies vaccine， Rabv)、无细胞百白破灭活脊灰和b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(Diphtheria， tetanus and acellular pertussis， inactivated poliovirus and Haemophilus influenzae type b conjugate combined vaccine， DTaP-lPV/Hib)、无细胞百白破b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(Diphtheria， tetanus and acellular pertussis and Haemophilus influenzae type b conjugate combined vaccine， DTaP-Hib)， A群C群脑膜炎球菌(结合)b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(Group A and C meningococcal and Haemophilus type b conjugate combined vaccine， MPCV-AC/Hib)、肾综合征出血热疫苗(Haemorrhagic fever with renal syndrome vaccine， HFV)、戊型肝炎疫苗(Hepatitis E vaccine， HepE)、霍乱疫苗(Cholera vaccine， CholV)、森林脑炎疫苗(Tick-borne encephalitis vaccine， TBEV)、腮腺炎减毒活疫苗(Mumps attenuated live vaccine， MuV)、肠道病毒71型灭活疫苗(Enterovirus type 7l inactivated vaccine， EV71)、二价人乳头瘤病毒疫苗(Bivalent human papillomavirus vaccine， HPV2)、四价人乳头瘤病毒疫苗(Quadrivalent human papillomavirus vaccine， HPV4)、九价人乳头瘤病毒疫苗(9-valent human papillomavirus vaccine， HPV9)、破伤风疫苗(Tetanus vaccine， TV)、带状疱疹疫苗(Herpes zoster vaccine， HZV)。
2.数据收集
按照疫苗接种日期，从中国疾病预防控制信息系统免疫规划子系统AEFI监测模块(以下简称AEFI监测系统)导出2021年和2022年上市疫苗报告发生的AEFI个案数据，导出日期分别为2022年11月22日和2023年6月25日；从中国疾病预防控制信息系统免疫规划子系统预防接种监测模块获得同年各疫苗接种剂次数。
3.定义和分类
AEFI是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件，按发生原因分为不良反应(一般反应和异常反应)、偶合症、心因性反应、接种事故和疫苗质量事故，对不排除异常反应的，按异常反应进行统计。
2022年6月10日《全国AEFI监测方案(2022年版)》发布前，严重AEFI是指导致死亡、危及生命、永久或显著的伤残或器官功能损伤的AEFI；该文件发布后，严重AEFI是指死亡、危及生命、需要住院治疗或者延长已在住院治疗的时间、持续的或者显著的人体伤残/失能、先天性异常或者出生缺陷(怀疑受种者母亲孕期接种疫苗所致)，以及如不干预或者治疗可能出现上述所列的情形。
本文中，将北京市、天津市、河北省、辽宁省、上海市、江苏省、浙江省、福建省、山东省、广东省和海南省划分为东部地区；
将山西省、吉林省、黑龙江省、安徽省、江西省、河南省、湖北省和湖南省划分为中部地区；
将内蒙古自治区、广西壮族自治区、重庆市、四川省、贵州省、云南省、西藏自治区、陕西省、甘肃省、青海省、宁夏回族自治区、新疆维吾尔自治区和新疆生产建设兵团划分为西部地区。
4.统计分析
采用Statistical Analysis System 9.4和Python 3.10.6软件整理和统计AEFI报告数据，描述性分析AEFI发生特征和报告发生率。如果某例AEFI涉及多种可疑疫苗，则按第一顺位可疑疫苗统计。
某疫苗AEFI报告发生率(/10万剂)=该疫苗AEFI报告例数/该疫苗接种剂次数×10万剂。
因免疫程序调整后MR仅在个别地区用于查漏补种，本文未计算其报告发生率。
2021-2022年中国共报告AEFI个案323 627例。
严重、非严重AEFI分别占0.45%、 99.55%，
男女性报告例数之比为1:0.92；
0-1岁、2-6岁、7-17岁、≥18岁报告例数分别占64.72%、25.89%、2.59%、6.80%；
东部、中部、西部地区报告例数分别占75.16%、14.42%、10.42%；
第1、2、3、4季度报告例数分别占21.05%、27.69%、217.47%、23.79%(表1)。
表1.2021-2022 年中国 AEFI 报告例数的性别、年龄、地区和季节构成
2021-2022年中国各疫苗AEFI总报告发生率(/10万剂，下同)为32.52，严重、非严重AEFI报告发生率(例数，构成比，下同)分别为0.15(1 468例，0.45%)、 32.37(322159例， 99.55%)；其中2021年和2022年AEFI、非严重AEFI、严重AEFI报告发生率分别为31.75和33.27、 31.59和33.14、 0.16和0.14(表2)。
表2.2021-2022年中国各疫苗AEFI报告发生率(/10万剂)
2021-2022年，各疫苗不良反应、偶合症、心因性反应、接种事故、未分类AEFI报告发生率分别为32.21(320 544例， 99.05%)、 0.27(2 666例，0.82%)、 0.03(2591例，0.08%)、 0.001(11例，0.003%)、 0.01(147例，0.05%)。其中，2021年和2022年分别为31.42(155 328例，98.95%)和32.99(165 216例，99.14%)，0.29(1 455例，0.93%)和0.24(1 211例， 0.73%)， 0.02(108例， 0.07%)和0.03(151例， 0.09%)， 0.002(10例， 0.01%)和0.000 2(1例， 0.001%)， 0.02(79例， 0.05%)和0.01(68例，0.04%)；无疫苗质量事故报告。
在2021-2022年各疫苗不良反应中，一般反应、异常反应报告发生率分别为31.07(309 163例， 95.53%)、 1.14(11 381例， 3.52%)，其中2021年和2022年分别为30.12(148 912例， 94.86%)和32.00(160 251例， 96.16%)， 1.30(6 416例，4.09%)和0.99(4 965例， 2.98%)(表3)；
在异常反应中，严重异常反应报告发生率为0.08(759例，0.23%)，其中2021年、2022年分别为0.09(435例，0.28%)、0.06(324例，0.19%)。
2021-2022年，41种疫苗AEFI报告发生率在2.57(TBEV)-455.87(HZV)之间，其中严重AEFI报告发生率在0.00-0.89(HFV)之间。
AEFI报告发生率居前3位的疫苗依次为：HZV(455.87）， JE-I(152.55）， DTaP-Hib(144.08)，
一般反应报告发生率：依次为HZV(445.79）、 DTaP-Hib(141.78）、JE-I(141.57）；
异常反应报告发生率：依次为JE-I(9.63)、MMR(7.30)、HZV(4.37)(表2、表3)。
表3 2021-2022年中国各疫苗不良反应报告发生率(/10万剂)
3.1 —般反应
在2021-2022年各疫苗一般反应中，高热（腋温≥38.6 ℃）、局部红肿（直径>2.5cm）、局部硬结（直径>2.5 cm）报告发生率分别为7.83、8.90、3.74：
高热报告发生率：JE-I、H2V、PCV13居前3位，分别为99.68、 59.36、 26.46；
局部红肿报告发生率：HZV、DTaP-Hib、DTaP-Hib/IPV居前3位，分别为146.84、 85.85、 45.96；
局部硬结报告发生率：HZV、 DTaP-Hib， DTaP居前3位，分别为54.21、33.79、17.45(表4)。
表4.2021-2022 年中国各疫苗高热、局部红肿和局部硬结一般反应报告发生率( /10 万剂)
3.2 异常反应
2021-2022年：
有AEFI报告但无异常反应报告的疫苗（4种）：MM， MPCV-AC/Hib， HFV和TBEV；
报告异常反应的疫苗（37种疫苗）：报告11 381例，其中过敏性反应、神经系统反应、BCG特异性反应、其他异常反应报告发生率分别为1.02、0.02、1.83、0.07(表5)。
表5.2021-2022 年中国各疫苗异常反应报告发生率( /10 万剂)
过敏性反应
2021-2022年共报告过敏性反应10 138例，报告发生率为1.02.，其中JE-I、MMR、HZV报告发生率居前3位，分别为9.63、 7.04、 3.58；
过敏性皮疹、血管性水肿、过敏性休克、喉水肿、Arthus反应报告发生率分别为0.96、 0.02、 0.01、0.001、 0.001，分别以MMR(6.95)、 PPV23(0.11)、 JE-I(0.22)、 HepA-L或RabV(0.01)、 HZV(0.11)最高(表6-1、表6-2)。
表6-1 2021-2022 年中国各疫苗异常反应中过敏性反应报告发生率( /10 万剂)
表6-2 2021-2022 年中国各疫苗异常反应中过敏性反应报告发生率( /10 万剂)
神经系统反应
2021-2022年共报告神经系统反应212例，报告发生率为0.02，其中热性惊厥、惊厥报告发生率分别为0.02、 0.002。
PPV23热性惊厥(0.11)、 PCV13惊厥(0.02)报告发生率较高；
吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome， GBS)、急性播散性脑脊髓炎(Acute disseminated encephalomyelitis， ADEM)、脑炎报告发生率在0.001-0.002之间；
多发性神经炎报告发生率为0.000 1(1例)；
无疫苗相关麻痹型脊灰报告(表7)。
表7 2021-2022 年中国各疫苗异常反应中神经系统反应报告发生率( /10 万剂)
BCG特异性反应
2021-2022年共报告BCG特异性反应350例，报告发生率为1.83，其中BCG淋巴管/结炎、BCG局部脓肿、全身播散性BCG感染、BCG其他局部反应、BCG其他疾病报1告发生率分别为1.17(224例)、0.35(67例)、0.06(12例)、0.12(23例)、0.13(24例)；
2021年和2022年分别报告BCG特异性反应221例和129例，报告发生率分别为2.19和1.44，其中相应各疾病报告发生率分别为1.35(136例)和0.98(88例)、0.47(47例)和0.22(20例)、0.07(7例)和0.06(5例)、0.19(19例)和0.04(4例)、0.12 (12例)和0.13(12例)。
其他异常反应
2021-2022年共报告其他异常反应681例，报告发生率为0.07，其中无菌性脓肿、过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura， HSP)、血小板减少性紫癜(Thrombocytopen1ic purpura， TP)/血小板减少症报告发生率分别为0.004、 0.01、 0.02，分别以TV(0.05)、 MPV-ACYW(0.05)、 DTaP-Hib/IPV(0.26)最高(表8)。
表8 2021-2022 年中国各疫苗其他异常反应报告发生率( /10 万剂)
3.3 偶合症
2021-2022年报告36种疫苗偶合症2 666例，报告发生率为0.27。
报告发生率居前5位的疾病：依次为呼吸道感染0.03(288例， 10.80%)，过敏性皮疹0.02(173例，6.419%)、胃肠炎0.01(142例，5.33%)、TP 0.01(109例，4.09%)、扁桃体炎0.01(86例，3.23%)；
报告发生率居前5位的疫苗：依次为HZV 5.49(49例，主要包括带状疱疹、呼吸道感染、面神经麻痹等)、HFV 1.78(4例)、JE-I 1.12(5例)、PCV13 0.86(165例，主要包括呼吸道感染、气管炎等)、PPV23 0.86(114例，主要包括呼吸道感染、扁桃体炎、其他肺炎、脓毒血症等）。
3.4 心因性反应
2021-2022年报告24种疫苗心因性反应259例，报告发生率为0.03，包括晕厥/晕针、头晕、癔症、其他疾病，报告发生率分别为0.01(145例，55.98%)、 0.005(46例，117.76%)、 0.004(41例，15.83%)、 0.003(27例，10.43%)。
报告发生率居前6位的疫苗依次为HPV9、 JE-1、 HZV、 HPV4， HPV2， InfV。报告发生率分别为0.35(65例)、0.22(1例)、 0.11(1例)、 0.10(17例)、 0.06(18例)和0.06(15例)。
关于HPV疫苗：HPV9晕厥/晕针、头晕、癔症报告发生率分别为0.21、0.07、0.04，HPV4相应诊断报告发生率分别为0.018、 0.02、 0.01，HPV2相应诊断报告发生率分别为0.05、 0.01、0.004；在InfV心因性反应中，晕厥/晕针、癔症报告发生率分别为0.06(14例)、0.004(1例)。
在不良反应中，接种后<1 d、 1-3d、 4-14 d， 15-28 d. 29-42 d、 >42 d发生比例分别为72.70%， 24.22%、 2.75%、 0.14%、 0.08%、 0.11%；
在偶合症中，相应接种后时间发生比例分别为65.87%、21.72%、9.15%、 1.84%， 0.60%、0.83%；
在心因性反应中，接种后<1 d发生比例为98.07%。
在一般反应中，接种后<1 d、 1-3 d发生比例分别为72.65%， 24.53%，其中高热(≥38.6 ℃)分别为78.81%、17.85%，局部红肿(>2.5 cm)分别为62.12%、 36.56%，局部硬结(>2.5 cm)分别为59.63%、37.43%。
在异常反应中，接种后<1d、1-3 d、24 d发生比例分别为73.80%、16.03%、10.17%。
接种后<1 d：过敏性皮疹、血管性水肿、过敏性休克、喉水肿、Arthus反应、其他过敏性反应发生比例分别为77.28%、81.47%、100%、100%、66.67%、88.85%；
接种后1-3 d：过敏性皮疹、血管性水肿、过敏性休克、喉水肿、Arthus反应、其他过敏性反应发生比例分别为16.20%、17.24%、0.00%、0.00%、22.22%、8.20%；
接种后<1 d：热性惊厥、惊厥、GBS、ADEM、脑炎发生比例分别为87.01%、82.61%、25.00%、0.00%、53.85%.
接种后1-3 d：热性惊厥、惊厥、GBS、ADEM、脑炎发生比例分别为11.04%、113.04%， 12.50%， 60.00%， 0.00%；
接种后4-14 d：热性惊厥、惊厥、GBS、ADEM、脑炎发生比例分别为1.95%， 0.00%， 43.75%， 40.00%， 46.15%；
1例多发性神经炎发生在接种后<1 d。
接种后>28 d：BCG淋巴管/结炎、局部脓肿、其他局部反应、全身播散性BCG感染发生比例为分别为60.27%、 67.16%、 78.26%、 58.33%；
接种后<1 d：无菌性脓肿、HSP、 TP发生比例分别为35.14%、45.45%、19.13%；
接种后1-3 d：无菌性脓肿、HSP、 TP发生比例分别为13.51%、33.33%、20.87%；
接种后4-14 d：无菌性脓肿、HSP、 TP发生比例分别为24.32%、18.18%、36.96%。
2021-2022年中国AEFI病例分布特征与2020年[5]相比总体相似，男性所占比例略多于女性，婴儿是主要的AEF1发生人群。
中部、西部地区报告例数少于东部地区，且所占比例低于2020年。
第2季度、第3季度AEFI报告例数较多，但各季度之间差别不明显[5-7]。
2021-2022年中国AEFI总报告发生率为32.52/10万剂，较2020年度有所下降，主要为非严重AEFI报告发生率明显下降，不同于2019年之前全国AEFI报告发生率基本呈上升趋势[5-7]， AEFI报告发生率下降可能与报告敏感性稍有降低等多种因素有关。2022年6月印发的《全国AEFI监测方案(2022年版)》对严重AEFI病例定义进行了调整，有助于进一步规范AEFI病例监测报告。
2021-2022年中国AEFI报告仍以一般反应为主， 2022年与2021年AEFI分类报告水平基本相似。
在新疫苗引入和原有疫苗免疫政策调整的情况下，各级各相关单位均需做好AEFI病例监测与处置，尤其是当适龄接种对象为心因性反应和偶合症高发人群时。
心因性反应主要是对疫苗接种过程、相关环境或情绪压力等产生的反应，而非疫苗本身特性引起，多在接种后较短时间内发生。在疫苗接种前，应当通过详细询问来开展针对性沟通和宣传，做好知情告知，以减轻受种者的紧张情绪并提高接种信心，减少心因性反应的发生。一旦发现心因性反应，应当按照要求及时沟通处理，避免引发群体性心因性反应。
对于偶合症，各地各相关部门和单位需要充分收集其他原因致病的证据资料，做好甄别和沟通解释工作，加强疫苗相关知识宣传教育，使公众正确认识疫苗不良反应，减少对疫苗安全性的担忧。
本研究分析显示，2021-2022年HZV、JE-I和DTaP-Hib的AEFI报告发生率居前3位。其中，DTaP-Hib一般反应报告发生率较高，多为发热、接种部位红肿或硬结等，与既往监测结果一致[5-7]。在DTaP-Hib接种实施过程中需注意充分混合摇匀，可优先选择大腿前外侧接种，以减少局部反应的发生[8.9]。
JE-1：近年来接种数相对较少，2021-2022年JE-I的AEFI报告发生率较既往明显增加，2022年报告发生率明显升高。在JE-I的AEFI中，一般反应特别是高热报告发生率明显上升，但高热发生率未超过部分地区主动监测中发热发生率结果(5 620.15/万剂)[10]；而异常反应以过敏性皮疹报告发生率升高为主。美国2021-2016年被动监测显示， JE-1 AEF1报告发生率为14.8/10万分发剂次[11]；澳大利亚通过主动给监护人发送短信追踪AEF1发生情况，结果表明，JE-1 AEF1发生率为5.9%[12]，国外研究显示Vero细胞培养制备的JE-1的安全性良好[11,12]。
MMR：在含麻疹成分疫苗儿童免疫程序调整后，全国各地逐步使用MMR代替MR用于8月龄儿童免疫[13]。近年来MMR接种剂次数明显增加，AEFI报告发生率也有所升高，以一般反应升高明显，在异常反应中主要是过敏性反应报告发生率有所升高，但报告发生率低于万分之一，过敏性反应占比也较高，主要为过敏性皮疹，其报告发生率较2020年略有下降，可能与部分轻微病例未分类为异常反应有关。
HZV：于2020年在中国上市使用，本研究分析显示2021-2022年HZV的AEFI报告发生率较2020年明显下降，符合新疫苗引入初期人群报告敏感性略升高后随时间推移而下降的特点[5.14]。HZV的AEFI多为非严重病例，以一般反应较多，主要包括高热、接种部位红肿或硬结等常见全身或局部反应症状，异常反应主要为过敏性皮疹，与国外监测结果类似[15]。
重组HZV于2017年10月在美国获批，上市后的前8个月和前16个月AEFI报告发生率分别为136/10万分发剂次和404.34/10万分发剂次，严重AEFI低于5%，常见AEFI包括发热、寒战、头痛、疲劳、肌痛等全身或注射部位反应，未监测到GBS、贝尔氏麻痹等疾病的报告比例失衡可疑信号[16.17]。美国利用2018-2019年疫苗安全数据库链接电子健康档案进行安全性主动监测研究发现，接种HZV后发生全身反应、局部反应和不良反应的风险升高，调整发生率分别为314.9/10万剂次、26.9/10万剂次和356.3/10万剂次[18]。在对HZV与更多疾病的信号研究方面， 2021年美国利用2017年10月1日至2020年2月29日的AEF1监测数据开展的自身对照研究发现，每百万HZV接种剂次中GBS超额发生例数约为3例[19]，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration， FDA)对该研究评估后认为GBS与HZV可能存在关联性，但现有证据尚不足以建立因果关系；2021年3月24日FDA要求在HZV处方信息中增加接种后发生GBS风险的警告[20]。然而，NELSON等[18]开展的主动监测研究显示，接种HZV后严重急性过敏反应、急性心肌梗死、卒中、惊厥、贝尔氏麻痹、GBS等疾病的发生风险未增加；因GBS确诊病例数较少，与HZV的因果关系尚不能确定。YIH等[21,22]对商业保险数据的分析也未发现包括GBS在内的罕见事件可疑信号。
本研究存在一定局限性，疫苗接种剂次数报告准确程度和AEFI被动监测漏报情况可能影响AEFI报告发生率估算的准确性；不同地区报告敏感性不平衡；随着疫苗种类及其覆盖人群扩大，AEFI所涉及的疾病范围更为广泛，AEFI报告和分类工作面临更多挑战；很多罕见、严重疾病特别是神经系统疾病与疫苗接种之间的因果关联证据并不充分，也影响了调查诊断或鉴定工作质量，加之将不除外异常反应归类为异常反应进行统计，可能会高估异常反应报告发生率。
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